ICU患者にストレス潰瘍予防は必要か？

post38.jpg【Reviewer】Ryohey Yamamoto

【要約】

  • ICUにおけるCIGIBの割合は案外低い
  • GIBのリスクは多く報告されているが、どのリスクを開始基準にすればよいかはわかっていない
  • CIGIBはPPI>H2RA≧スクラルファート＞Placeboで予防されるが、PPI=H2RA＞スクラルファート≧Placeboで肺炎が増える可能性が有り、全死亡にはどの薬剤でも有意差がない。
  • EN投与中の患者ではSUPが不要かもしれない

【Introduction】
約40年前から、重症入院患者では上部消化管出血予防（Gastrointestinal Bleeding：GIB）、つまり、ストレス潰瘍予防（Stress Ulcer Prophylaxis：SUP)が重要であるとされ、ICU患者の標準治療として行われてきた1）。診療ガイドラインでもリスクの有るICU患者ではSUPが推奨されており2-5)、ICU患者の80〜90％にSUPが処方されている。しかしながら近年、SUPによる害の報告が増えており、SUPによる利益と害のバランスを考えるとルーチンにSUPを処方することは疑問視されている6,7)

【ICU患者におけるGIB】
GIBは一次性と二次性に分類され、入院の原因となった上部消化管（食道、胃、十二指腸）を一次性、他の理由で入院し、入院中の合併症として生じた上部消化管出血は二次性とされる。二次性のGIBは一般的に高齢者、重症患者、心血管併存症や慢性肝不全を合併している患者で多い8,9）。ストレス関連粘膜障害によるGIBは二次性GIBに分類される。
　ICU患者ではストレス関連粘膜障害のリスクがあり10）、この病態は完全には解明されていない。粘膜の血流低下、虚血、再灌流障害が関連していると考えられており、胃酸分泌が原因となることは少ないかもしれないとも言われている11）。大部分のStress Ulcer（SU）は胃潰瘍と異なり腹痛などの症状が少なく、SUの一部がGIBに進行する12）。
　ICUにおけるGIBの頻度はその診断定義、標本集団へのSUP処方の有無、論文の出版年で異なる。1970年台の報告によれば、ICU患者、熱傷患者でのSUの発症割合は75-100％、出血源不明のGIBは15-50％、出血源の分かるGIBは5-25％程度と言われてきた13,14）。つまり無症候性のSUが半数近くあり、つまり出血のないSUは臨床的に無視でき、臨床的に重要なGIBに着目して診療すれば良いと考えられてきた15）。
「臨床的に重要なGIB：Clinical important GIB (CIGIB)」とは侵襲的介入や輸血を要する循環動態を招くものと定義されるのが一般的である16,17）。ICUの診療の質がよくなったためか、CIGIBは減少しているという認識が一般的に広まっている。1990年以降の研究ではCIGIBの発症割合は0-5.5%と言われている6,16-19）。出血素因のある患者、例えばECMO施行中の患者では明らかなGIBは18/123（13.6％）と報告されている20）。それぞれの研究の標本集団の異質性、SUPの有無により発症割合にばらつきはあるものの、一般的なICU患者のCIGIBの発症割合は現在では5%未満であると考えられる。

【GIBのリスクファクター】
ガイドラインではGIBのリスクかを層別しSUP処方するかを決定することが推奨されている。リスクは重度急性疾患、慢性併存疾患、入院中に行われる特定の薬剤、特定の介入（人工呼吸、RRT、ECMO）に分けられる（図1）。
GIBのリスクとしてランドマーク研究となる1994年の報告によれば、ICU患者で48時間以上の侵襲的人工呼吸（OR15.6, 95%CI, 3.0 to 80.1）、凝固異常(OR4.5, 95%CI, 1.8 to 10.3)がGIBのリスクであった21）。この研究の患者の全死亡割合10％程度で、48.5％は心臓外科術後患者であり、近年の混合ICUの死亡割合が25-35%であること考えると22-24）、一般的な集団に適用できない可能性がある。近年の報告では人工呼吸器はリスクではなかったという報告もあり24,25）、リスクに関しては一貫していない。この他のリスクとして、3つ以上の併存症（OR 8.9 95%CI 2.7 to 28.8）、肝疾患（OR 7.6 95% CI 3.3 to 17.6）、RRT（OR 6.9 95%CI 2.7 to 17.5）、急性の凝固障害（OR 4.2 95%CI 1.7 to 10.2）、高い臓器障害スコア（OR 1.4 95%CI 1.2 to 1.5）6)、AKI、肝不全、疾患の重症度24-26）,重症頭部外傷、脊髄損傷、熱傷、長時間手術、高用量ステロイド、急性肺障害27-29)もGIBリスクとして報告されているが、エビデンスの質としては低く、系統誤差、ランダム誤差の可能性がある。GIBのリスクの解釈はSUPの処方それ自体と競合することを勘案してデータを解釈しなければならい。もう一つ重要なことは「リスク」としては報告されているが、「開始基準」としての検証はまだされておらず、どのリスクを有する患者でSUPを開始すると効果的なのかはまだよくわかっていないということである。
　また、経管栄養がGIBのリスクを低減するという報告がある30）。Enteral Nutrition(EN)投与により胃内でプロスタグランジンを産生、胃酸緩衝、胃粘膜血流改善、胃粘膜のエネルギーの適正化、胃粘膜細胞内pHの正常化の効果があると言われている31-35）。このため、ENは胃粘膜の虚血による出血を抑制し33,36）、胃内pHを上昇させ、胃酸を抑制することで37）、ICU患者でのストレス関連の出血を予防するという仮説が考えられる38）。これまでの系統的レビューではEN投与中の患者でのSUPの効果は明らかではなかったが、2018年のSR+メタ解析で、EN投与中のICU患者において、SUPありとSUPなしを比較するとGIBの発症は変わらず、むしろSUP投与により肺炎が増えることが報告された38）。メタ解析のためHead to Headで直接検証されたわけではないが、「EN投与中はSUPが不要である」というのは有望な仮説である。ICU患者では早期のENが推奨されており39）、適切なタイミングで投与することで、入院患者の低栄養を改善し40）、GIBも予防できるのであればこれに越したことはない。EN投与によりGIBリスクを減らすかはまだ明確にはわからないが、臨床家はENを勘案してSUP処方をしているようである41,32)。

Acute illnesses
Shock
Respiratory failure
Head trauma
Theramal injury		 Chronic Conditions
Renal dysfunction
Liver disease
Coagulopathy
Helicobacter pylori
Drug
Anticoagulants
Antiplatelet agents
NSAIDs		 Devices
Mechanical ventilation
RRT
ECMO

Up to dateで推奨されるリスク

血小板<50000perm3, INR>1.5, APTT>2倍のどれか
人工呼吸>48時間
1年以内の上部消化管出血の既往
頭部外傷、脊髄損傷、熱傷
次のうち2つ以上：非明都症、ICU滞在＞1週間、occult GIB>=6日、ハイドロコルチゾン換算で250mg

【GIBの臨床的な重要性】
最近の研究ではCIGIBによりICU滞在期間が4〜8日増加し、2,3個の追加の治療介入が必要となり、死亡リスクが1-4倍に増大すると言われている43）。ECMO使用中の患者ではCIGIBにより死亡が増加する可能性がある（OR 5.9 95%CI 1.4 to 24.3）20）。一方でKargらの研究では年齢、疾患重症度、併存症の因子で調整するとCIGIBと死亡との関連はなかったと報告されている24）。

【SUPの疫学】
実は酸抑制薬がICUで最も処方される薬剤の一つである44）。SUPとしてはAntacids, スクラルファート、Histamine2 receptor antagonist: H2RA, Proton pump inhibitor: PPIがある。PPIがH2RAよりも処方が多く、パントプラゾールが第一選択25,41）として、ICU患者の大部分でSUPが処方されている41.42）。SUPを処方する場合は、SUPのリスクがある患者に処方されるべきであるが、リスクのない患者にも処方されている現状がある41,42,45）。2014年のアメリカの調査では、ICU患者の90％にSUPを処方していると回答しており42）、他の調査ではSUPが処方された患者の22％にSUPのリスクがなかったと言われている45）。Farleyらによれば63％の患者がICU退室後もSUPを継続して使用しており、39％は不適切に退院後も継続されていた46）。SUPの安易な処方はコスト、長期使用による副作用や相互作用が問題となる可能性もある。

【ICU患者におけるSUPの潜在的利益と潜在的害】
・潜在的利益と潜在的害
SUPによる利益としてはCIGIBの低下があり、これにより全死亡が改善することが期待される。一方で、SUPと院内肺炎やCDIとの関連が報告されており47-50）、害が上回ればSUPによる死亡が増える可能性もある。PPIによる心血管イベントの増加や非ICU患者ではあるが、クロピドグレルとの併用で心血管イベントが増えることが報告されている51-56）。すなわちSUPを処方する場合は利益と害のバランスを考えて処方しなければならない。
SUPの利益に害に関して以下の表にまとめた。

著者 Alhazzani Wら1） Toews Iら57） Huang HBら38）
デザイン SR+NMA SR+MA SR+MA
出版年 2018 2018 2018
出版 Intensive care med Cochrane Database Syst Rev Crit Care
ICU患者 ICU患者 EN投与中のICU患者
Outcome
CIGIB OR (95%CI) RR RR
H2RA vs placebo 0.64 (0.32, 1.30) 0.50 (0.36, 0.70) 1.60 (0.86, 3.05)
PPI vs H2RA 0.38 (0.20, 0.73) 0.34 (0.22, 0.54)
H2RA vs sucralfate 0.80 (0.46, 1.40) 1.10 (0.87, 1.41)
PPI vs placebo 0.24 (0.10, 0.60) 0.63 (0.18, 2.22) 0.49 (0.21, 1.10)
Sucralfate vs placebo 0.80 (0.37, 1.73) 0.53 (0.32, 0.88) 0.83 (0.26, 2.64)
PPI vs sucralfate 0.30 (0.13, 0.69) 0.35 (0.10, 1.30
Any SUP vs no SUP 0.47 (0.39, 0.57) 0.80 (0.49,1.31)
肺炎
H2RA vs placebo 1.19 (0.80, 1.78) 1.12 (0.88, 1.48)
PPI vs H2RA 1.27 (0.96, 1.68) 0.98 (0.77, 1.23)
H2RA vs sucralfate 1.30 (1.08, 1.58) 1.22 (1.07, 1.40)
PPI vs placebo 1.52 (0.95, 2.42) 1.24 (0.77, 1.98)
Sucralfate vs placebo 1.09 (0.72, 1.66) 1.33 (0.86, 2.04)
PPI vs sucralfate 1.65 (1.20, 2.27) 1.51 (0.92, 2.5)
Any SUP vs no SUP 1.15 (0.90, 1.48) 1.53 (1.04, 2.27)
死亡
H2RA vs placebo 0.97 (0.77, 1.23) 1.12 (0.88, 1.42)
PPI vs H2RA 0.83 (0.63, 1.10) 1.04 (0.85, 1.28)
H2RA vs sucralfate 0.96 (0.79, 1.16) 1.09 (0.95, 1.24)
PPI vs placebo 0.86 (0.62, 1.18) 1.09 (0.60, 1.99)
Sucralfate vs placebo 0.93 (0.71, 1.23) 0.97 (0.66, 1.43)
PPI vs sucralfate 0.80 (0.58, 1.10) 0.94 (0.52, 1.70)
Any SUP vs no SUP 1.10 (0.90, 1.34) 1.21 (0.94, 1.56)
CDI
Any SUP vs no SUP 0.89 (0.29, 3.19)

結果をまとめると、CIGIBはPPI>H2RA≧スクラルファート＞Placeboで予防されるが、PPI=H2RA＞スクラルファート≧Placeboで肺炎が増える可能性が有り、全死亡にはどの薬剤でも有意差がない。スクラルファートはCIGIBを減らし、肺炎を増やさず一見効果的であるが、そもそもスクラルファートを検証したRCTが少なく、メタ解析してもサンプルが少ないため結果の解釈が難しい。EN投与中の患者ではSUPの効果は小さくなり、SUPで肺炎が増える可能性がある。
　実際のところ、SUPによる利益と害のバランスはまだわかっておらず、どの患者にSUPを行えば利益が害を上回るのかは定かではない。現在以下のRCTが進行中であるが、ICUのGIBの割合が低く、死亡に与える影響もさほど大きくないことを考えると、これらのRCTでも答えは導き出せないかもしれない。

＜現在進行中の大規模研究＞

  • PEPTIC: ICUの人工呼吸器患者において、PPIとH2RAを比較して、90日全死亡を改善するかのサンプルサイズ8000人の多施設クラスタークロスオーバーRCT。
    人工呼吸器患者の８割で潰瘍予防が行われており、多くはPPIでH２RAも多い。PPIの方がH2RAよりも潰瘍予防効果は高いという仮説を検証。
    PPIは院内肺炎とCDIがH2RAよりも多いかもしれないため有害事象としてこれを収集する。
  • SUP-ICU: 1つ以上の潰瘍リスクのあるICU患者において、PPI(パントプラゾール)とPlaceboを比較して90日死亡を改善するかを比較する多施設二重盲検RCT。サンプル数は3350人。リスクはショック、RRT、24時間以上の人工呼吸、凝固障害、肝硬変のどれか。Scandinavian Critical Care Trials Groupが主催。Clinical trail.gov
  • REVISE: 臨床的に重要なGIBにSUPが有効化検証
  • PIC-UP pilot RCT: 小児ICU患者においてパントプラゾールとPlaceboを比較して有効かを検証するPilot研究。

【今後のICUにおけるSUP】
上記の結果をまとめると、診療を決定づける質の高いエビデンスはまだなく、個別に利益と害のバランスを考えてSUPを行うしかないだろう。
シンプルに治療することを考えると以下のようなプラクティスが個人的には良いように思う。

  • 禁忌がなければ早期にENを開始する
  • ENが確立すれば、薬理学的SUPを行わない
  • ENができない場合でGIBリスクが高いと判断した場合は薬理学的SUPを行う。(ENを行っていてもSUPを行う患者もいるかもしれない)
  • SUPとしてはPPIが第1選択になるが、H2RA、スクラルファートが代替薬として使用可能。
  • リスクが低いか無いと判断する場合は患者ではSUPは行わない
  • GIBが起きればPPIで治療する
  • SUP中はVAPを含めた院内肺炎とC. difficile感染に注意する
  • 日々、SUPが必要かどうかを評価し、必要なくなれば中止する。
  • 内服で継続するかは一般入院、慢性期管理のエビデンスに準じる。

【まとめ】
SUPは、出血の危険因子を有するICU患者には日常的に使用されるが、全てのGIBがSUPで予防されるわけではない。ICU患者のGIBの割合は低く、高リスクの患者であっても、1回の出血を防ぐために治療する必要がある数(NNT)は、以前に推定された数よりも大きくなる可能性がある。
　予後に与える影響は不確かであり、利益と害のバランスは現在もわかっていない。潜在的害のリスクを考えると、リスクの高いと判断される患者でもルーチンな使用での総体的な益を得られない可能性があり、リスクのない患者では総体として害を与える可能性がある。SUPの投与基準は質の高い大規模RCTの結果を待つ必要がある。

【もっとひといき】
ICUで経管栄養が投与されている患者にStress ulcer prophylaxis（SUP)は有効か？:【SR＋MA】
ICU患者におけるストレス潰瘍予防の効果と安全性：ネットワークメタアナライシス【SR＋NMA】
ICU患者における上部消化管出血予防：コクランレビュー

【引用】

  1. Alhazzani W, Alshamsi F, Belley-Cote E, et al. Efficacy and safety of stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a network meta-analysis of randomized trials. Intensive Care Med 2018;44:1-11.
  2. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis: ASHP Commission on Therapeutics and approved by the ASHP board of directors on November 14, 1998. Am J Health Syst Pharm 1999;56:347-379.
  3. Guillamondegui OD, Gunter OL Jr, Bonadies JA, et al. Stress ulcer prophylaxis. Chicago: Eastern Association for the Surgery of Trauma, 2008
  4. Madsen KR, Lorentzen K, Clausen N, et al. Guideline for stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit. Dan Med J 2014;61:C4811-C4811.
  5. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med 2017;43:304-377.
  6. Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al. Prevalence and outcome of gastrointestinal bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensive care patients. Intensive Care Med 2015;41:833-845.
  7. Pappas M, Jolly S, Vijan S. Defining appropriate use of proton-pump inhibitors among medical inpatients. J Gen Intern Med 2016;31:364-371.
  8. Loperfido S, Monica F, Maifreni L, et al. Bleeding peptic ulcer occurring in hospitalized patients: analysis of predictive and risk factors and comparison with out-of-hospital onset of hemorrhage. Dig Dis Sci 1994;39:698-705.
  9. Zimmerman J, Meroz Y, Siguencia J, Tsvang E, Arnon R. Upper gastrointestinal hemorrhage: comparison of the causes and prognosis in primary and secondary bleeders. Scand J Gastroenterol 1994;29:795-798.
  10. Cook DJ, Griffith LE, Walter SD, et al. The attributable mortality and length of intensive care unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Crit Care 2001; 5:368-375.
  11. Plummer MP, Blaser AR, Deane AM. Stress ulceration: prevalence, pathology and association with adverse outcomes. Crit Care 2014; 18:213.
  12. Peura DA, Johnson LF. Cimetidine for prevention and treatment of gastroduodenal mucosal lesions in patients in an intensive care unit. Ann Intern Med 1985; 103:173-177.
  13. Skillman JJ, Bushnell LS, Goldman H, Silen W. Respiratory failure, hypotension, sepsis, and jaundice: a clinical syndrome associated with lethal hemorrhage from acute stress ulceration of the stomach. Am J Surg 1969;117:523-530.
  14. Czaja AJ, McAlhany JC, Pruitt BA Jr. Acute gastroduodenal disease after thermal injury: an endoscopic evaluation of incidence and natural history. N Engl J Med 1974;291:925-929.
  15. Ovenden C, Plummer MP, Selvanderan S, et al. Occult upper gastrointestinal mucosal abnormalities in critically ill patients. Acta Anaesthesiol Scand 2017;61:216-223.
  16. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. N Engl J Med 1994;330:377-381.
  17. Cook D, Guyatt G, Marshall J, et al. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. N Engl J Med 1998;338:791-797.
  18. Selvanderan SP, Summers MJ, Finnis ME, et al. Pantoprazole or placebo for stress ulcer prophylaxis (POP-UP): randomized double-blind exploratory study. Crit Care Med 2016;44:1842-1850.
  19. Alhazzani W, Guyatt G, Alshahrani M, et al. Withholding pantoprazole for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a pilot randomized clinical trial and meta-analysis. Crit Care Med 2017;45:1121-1129.
  20. Mazzeffi M, Kiefer J, Greenwood J, et al. Epidemiology of gastrointestinal bleeding in adult patients on extracorporeal life support. Intensive Care Med 2015;41:2015-2015.
  21. Cook DJ, Fuller HD, GuyattGH, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1994; 330:377-381.
  22. Harvey SE, Parrott F, Harrison DA, et al. Trial of the route of early nutritional support in critically ill adults. N Engl J Med 2014; 371:1673-1684.
  23. Kaukonen K-M, Bailey M, Suzuki S, et al. Mortality related to severe sepsis and septic shock among critically ill patients in Australia and New Zealand. JAMA Am Med Assoc 2014; 311:1308-1316.
  24. Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al. Prevalence and outcome of gastrointestinal bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensive care patients. Intensive Care Med 2015; 41:833-845.
  25. Maclaren R, Reynolds PM, Allen RR. Histamine-2 receptor antagonists vs proton pump inhibitors on gastrointestinal tract hemorrhage and infectious complications in the intensive care unit. JAMA Intern Med 2014; 174:564-574.
  26. Barletta JF. Histamine-2-receptor antagonist administration and gastrointestinal bleeding when used for stress ulcer prophylaxis in patients with severe sepsis or septic shock. Ann Pharmacother 2014; 48:1276-1281.
  27. TrybaM, Cook D. Current guidelines on stress ulcer prophylaxis. Drugs 1997; 54:581-596.
  28. Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al. Stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit: is it indicated? A topical systematic review. Acta Anaesthesiol Scand 2013; 57:835-847. Systematic review summarizing existing evidence and highlighting unanswered clinical research questions on SUP in ICU patients.
  29. D'Ancona G, Baillot R, Poirier B, et al. Determinants of gastrointestinal complications in cardiac surgery. Tex Hear Inst J 2003; 30:280-285.
  30. Marik PE, Vasu T, Hirani A, et al. Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: a systematic review and meta-analysis. Crit Car Med 2010;38:2222-2228.
  31. Kazamias P, Kotzampassi K, Koufogiannis D, Eleftheriadis E. Influence of enteral nutrition-induced splanchnic hyperemia on the septic origin of splanchnic ischemia. World J Surg 1998;22:6-11.
  32. Braga M, Gianotti L, Gentilini O, Parisi V, Salis C, Di Carlo V. Early postoperative enteral nutrition improves gut oxygenation and reduces costs compared with total parenteral nutrition. Crit Care Med 2001;29:242-248.
  33. Ephgrave KS, Kleiman-Wexler RL, Adair CG. Enteral nutrients prevent stress ulceration and increase intragastric volume. Crit Care Med 1990;18:621-624.
  34. Yan H, Peng X, Huang Y, Zhao M, Li F, Wang P. Effects of early enteral arginine supplementation on resuscitation of severe burn patients. Burns 2007;33:179-184.
  35. Fiddian-Green RG, McGough E, Pittenger G, Rothman E. Predictive value of intramural pH and other risk factors for massive bleeding from stress ulceration. Gastroenterology 1983;85:613-620.
  36. .Hurt RT, Frazier TH, McClave SA, et al. Stress prophylaxis in intensive care unit patients and the role of enteral nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2012;36:721-731.
  37. Bonten MJ, Gaillard CA, van Tiel FH, van der Geest S, Stobberingh EE. Continuous enteral feeding counteracts preventive measures for gastric colonization in intensive care unit patients. Crit Care Med 1994;22:939-944.
  38. .Stress ulcer prophylaxis in intensive care unit patients receiving enteral nutrition: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2018;22:20-20.
  39. McClave SA, Taylor BE, Martindale RG, et al. Guidelines for the provision and assessment of nutrition support therapy in the adult critically ill patient: Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.). JPEN J Parenter Enteral Nutr 2016;40:159-211.
  40. Barker LA, Gout BS, Crowe TC. Hospital malnutrition: prevalence, identification and impact on patients and the healthcare system. Int J Environ Res Public Health 2011;8:514-527.
  41. Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al. Stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit: an international survey of 97 units in 11 countries. Acta Anaesthesiol Scand 2015; 59:576-585.
  42. Preslaski CR, Mueller SW, Kiser TH, et al. A survey of prescriber perceptions about the prevention of stress-related mucosal bleeding in the intensive care unit. J Clin Pharm Ther 2014; 39:658-662.
  43. Cook DJ, Griffith LE, Walter SD, et al. The attributable mortality and length of intensive care unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Crit Care 2001;5:368-375.
  44. Barletta JF, Lat I, Micek ST, et al. Off-label use of gastrointestinal medications in the intensive care unit. J Intensive Care Med 2015; 30:217-225.
  45. Frandah W, Colmer-Hamood J, Nugent K, et al. Patterns of use of prophylaxis for stress-related mucosal disease in patients admitted to the intensive care unit. J Intensive Care Med 2013; 29:96-103.
  46. Farley KJ, Barned KL, Crozier TM. Inappropriate continuation of stress ulcer prophylaxis beyond the intensive care setting. Crit Care Resusc 2013; 15:147-151.
  47. MacLaren R, Reynolds PM, Allen RR. Histamine-2 receptor antagonists vs proton pump inhibitors on gastrointestinal tract hemorrhage and infectious complications in the intensive care unit. JAMA Intern Med 2014;174:564-574.
  48. Bateman BT, Bykov K, Choudhry NK, et al. Type of stress ulcer prophylaxis and risk of nosocomial pneumonia in cardiac surgical patients: cohort study. BMJ 2013;347:f5416-f5416.
  49. Barletta JF, Sclar DA. Proton pump inhibitors increase the risk for hospital-acquired Clostridium difficile infection in critically ill patients. Crit Care 2014;18:714-714.
  50. .Buendgens L, Bruensing J, Matthes M, et al. Administration of proton pump inhibitors in critically ill medical patients is associated with increased risk of developing Clostridium difficile-associated diarrhea. J Crit Care 2014;29:696.e11-696.e15.
  51. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010; 363:1909-1917.
  52. Charlot M, Ahlehoff O, Norgaard ML, et al. Proton-pump inhibitors are associated with increased cardiovascular risk independent of clopidogrel use: a nationwide cohort study. Ann Intern Med 2010;153:378-386.
  53. Juurlink DN, Dormuth CR, Huang A, et al. Proton pump inhibitors and the risk of adverse cardiac events. PLoS One 2013; 8:e84890.
  54. Simon T, Steg PG, Gilard M, et al. Clinical events as a function of proton pump inhibitor use, clopidogrel use, and cytochrome P450 2C19 genotype in a large nationwide cohort of acute myocardial infarction: results from the French Registry of Acute ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocard. Circulation 2011; 123:474-482.
  55. Van Boxel OS, van Oijen MG, Hagenaars MP, et al. Cardiovascular and
  56. gastrointestinal outcomes in clopidogrel users on proton pump inhibitors: results of a large Dutch cohort study. Am J Gastroenterol 2010; 105:2430-2436.
  57. Toews I, George AT, Peter JV, Kirubakaran R, Fontes LES, Ezekiel JPB, Meerpohl JJ. Interventions for preventing upper gastrointestinal bleeding in people admitted to intensive care units. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Jun 4;6:CD008687. doi: 10.1002/14651858.CD008687.pub2. Review. PubMed PMID: 29862492.

Tag：, , , , , ,

このサイトの監修者

亀田総合病院
集中治療科部長　林 淑朗
【専門分野】
集中治療医学、麻酔科学