亀田メディカルセンター｜亀田総合病院 集中治療科【亀田ICUでちょっとひといき】

【論文】
Chen X, Chen Z, Wei T, Li P, Zhang L, Fu P. The Effect of Serum Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin on the Discontinuation of Continuous Renal Replacement Therapy in Critically Ill Patients with Acute Kidney Injury. Blood Purif. 2019;48(1):10-17. doi: 10.1159/000499026. Epub 2019 Mar 7. PubMed PMID:30844791.

【Reviewer】Ryohey Yamamoto

【Summary】

• ICUのAKIでCRRT開始となった患者において、血清NGALとその他の要因を評価することでCRRT離脱のタイミングを同定できるかを検討した
  中国の単施設ICUで行われたコホートを用いた予測指標研究
• CRRT離脱時の血清NGALの7日間のCRRT離脱（離脱成功）に対する AUROCは0.81で、cutoff of 403 ng/mLとしたときの sensitivity 91%, specificity61%であった。
• CRRT離脱の基準が主観的であり、CRRT離脱失敗群でなぜ離脱に踏み切ったのか不明である。
• 本当にNGALが役に立つのかはこの研究ではわからない。

【Research Question】
ICUのAKIでCRRT開始となった患者において、血清NGALとその他の要因を評価することでCRRT離脱のタイミングを同定できるか

【わかっていること】

• AKIはICUにおけるコモンな合併症であり、そのうち10%がRRTをうけている¹⁾
• IRRTよりもCRRTが多く行われているが^2-4)、長期のCRRTは出血、CRBSI、他の合併症を起こす^5,6）。
• KDIGO2012やADQI2016ではCRRTの中止のタイミングの推奨はない^7,8)
• 臨床的には尿量、クレアチニン、シスタチンCが用いられることが多いが、CRRT中にこれらのマーカーを使用し解釈するのは難しい^9,10,11)。
• CRRT中でもマーカーとして使用でき、CRRTの中止を成功させるマーカーが必要である。
• Neutrophil gelatinase-associated lipocalin（NGAL）は分子量25KDのAKIの新しいバイオマーカーである。¹²⁾
• 血清クレアチニン、CysCと比較して、分子量が大きく、CRRTで除去されない^13-15)。

【わかっていないこと】

• 血清NGALは腎機能の回復をCRRT中でも反映するかもしれない。

【仮説/目的】
ICUのKAI患者で血清NGALを評価することで、適切なCRRT離脱のタイミングを識別できるか

【デザイン】予測指標研究（コホート型）

【片岡流TRIPOD】
・Type of study：
Single or two gates? ：Single gate
期間：September2015 to March 2018.
場所：West China Hospital of Sichuan University ICU
データソース：前向き観察研究として取得

・Research objectives：CRRT離脱成功という予後予測の開発

・Index rule：CRRT離脱時のNGAL（7日以内の再度CRRTの必要性を予測）
NGAL：NGALの測定はPrefilterとEffluentのNGALと尿NGALをCRRT開始から0, 6, 12, 24, 48, 72hr、離脱時で測定。

・Participants：ICU患者でAKIがありCRRTを受けたもの
Inclusion Criteria: CU患者、AKIの定義はKDIGO、CRRTを受けたもの
Exclusion Criteria：
(1) < 18 years
(2) patients had chronic kidney disease before admission
to the ICU
(3) patients died within 7 days after the discontinuation of CRRT or were transferred to another hospital.

・Outcome：CRRT離脱後7日以内の再度CRRT
CRRT離脱後7日間以内でのCRRT再開を失敗、再開なしを成功と定義
離脱は2人の臨床医が判断（基準なし）
アウトカムである再CRRTの判断基準の記載なし
アウトカムはマスキングされていない

・Diagnostic/prognostic performance measures
Calibration:記載なし
Discrimination：AUROC

【共介入】

• CRRTのタイミングはRENAL studyに基づく。
• デバイスはPrismaflex 8.0 (Baxter International Inc., USA) 、AN69 ST150 filter、Effluent flow o25-30ml/kg/hr
• 抗凝固はクエン酸か低分子ヘパリンか無凝固
• CRRTの開始・離脱のタイミングは二人の臨床医が決定

【解析】

• 事前プロトコルの有無：あり
• サンプルサイズ計算：なし
• 単変量、多変量（ロジスティクス回帰分析）でCRRT離脱成功の因子を解析。Backward stepwiseを用いてLogistic regressionで解析し、AUROCで示す
  敗血症でサブグループを行う

【結果】

• フローダイアグラムの解釈（フォローアップ、除外）
  期間中は270人がCRRTを受け、137人が死亡か同意撤回があり、透析離脱から7日以内に23人が死亡もしくは同意撤回があった。110人が組み入れられ、78人がCRRT離脱成功群、32人が失敗群となった。

• 集団特性（内的妥当性・外的妥当性）
  患者背景はCRRT開始時に大きな差はないが、CRRT離脱時には成功群でNGAL(435.6 ± 303.6 vs. 792.3 ± 372.2 ng/mL,p < 0.001)、クレアチニンン(175.2 ± 116.9 vs. 264.4 ± 92.1 μmol/L, p < 0.001)、尿量が低かった(1,565.2 ± 991.9 vs. 545.3 ± 539.7 mL/day, p < 0.001)
  輸液の変化はなかった（Table2)

• 主要評価
  単変量と多変量での解析でORは
  ・Serum NGAL (OR 0.997, p < 0.001 and OR0.995, p = 0.001)
  ・Creatinine (OR 0.995, p = 0.035 and OR 0.998, p = 0.55)
  ・Urine output (OR1.006, p < 0.001 and OR 1.008, p < 0.001)
  AUORCは
  ・NGAL AUROC 0.81
  cutoff of 403 ng/mL (sensitivity 91%, specificity61%)
  ・Creatinine AUROC 0.76
  cutoff cutoff of 224 μmol/L (sensitivity 72%, specificity 77%)
  ・Urine output AUROC 0.85
  cutoff of 715mL/day (sensitivity 83%, specificity 87%).
  であった。

• 主要評価項目

• 副次評価項目

【Strength・Limitation】

• Limitation
  RCTではないこと
  CRRT離脱の判断が主観的
  サンプルサイズが小さい

【論文の結論】
血清NGALはCRRT離脱を予測する指標である

• 飛躍していないか
  飛躍している

【批判的吟味】
＜内的妥当性＞

• CRRT離脱後に7日以内に死亡した患者を除外した選択バイアスがある
• Index testの測定はCRRT離脱時で一見測定時期が揃っていそうだが、CRRT離脱のタイミングが2人の臨床医の主観評価であるため、測定タイミングが揃っていない。
• Index test（CRRT離脱とNGAL測定）からアウトカム（再CRRT）の発生までに時間があり別の曝露バイアスを受けている可能性がある。
• アウトカム評価はマスキングされていない
• アウトカム評価の判断基準が主観的である
• 離脱失敗群の尿量は545ml/day程度でそもそもなぜ離脱したのか不明
• Calibrationの記載がない
• そもそも、開発なのか検証なのか記載がない
• AUROC算出に用いた因子の記載もない

＜外的妥当性＞

• CRRT開始、離脱のタイミングが主観的で応用できない
• ベースラインの併存疾患やICU入室理由が不明
• 安定すればCRRT→IRRTへ移行するが、ずっとCRRTなのかIRRTへ移行しているのか判断できない。

【Implication】
　CRRT離脱時の血清NGALの7日間のCRRT離脱成功のAUROCは0.81で、cutoffを403 ng/mLとするとsensitivity 91%、specificity61%であった。
　Index testは離脱時のNGALでreference testが臨床医の主観となっている。このため、reference testが妥当でなければこの研究は成り立たない。この研究では、離脱するかどうかの決定が主観的で、かつアウトカムであるCRRT再開の判断も主観的である。このため、CRRT離脱時のNGALを両群で比較することの妥当性が担保されていない。
　RRT離脱の条件として、Best kidney試験の尿量700ml/dayやAKIKIでは500ml/day, IDEAL studyの1000ml/dayを利用すること多いが、今回研究ではそれ545mlで離脱しており、本当に離脱できたのかは疑問が残る。
　Reference testが妥当ではないためこの研究の結果の妥当性が低いと思われる。この研究を修正するとすれば、離脱の基準を客観的基準に揃えることが必要であったと思う。

【本文サイト】https://www.karger.com/Article/FullText/499026

【もっとひといき】IDEAL study

【引用】

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2. Uchino S, Bellomo R, Ronco C. Intermittent versus continuous renal replacement therapy in the ICU: impact on electrolyte and acid-base balance. Intensive Care Med. 2001 Jun; 27(6): 1037-43.
3. Silvester W, Bellomo R, Cole L. Epidemiology, management, and outcome of severe acute renal failure of critical illness in Australia. Crit Care Med. 2001 Oct; 29(10): 1910-5.
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