SUP-ICU

post41.jpg【論文】 Krag M, Marker S, Perner A, et al; SUP-ICU trial group.
Pantoprazole in Patients at Risk for Gastrointestinal Bleeding in the ICU.
N Engl J Med. 2018 Oct 24. doi: 10.1056/NEJMoa1714919. PubMed PMID: 30354950.

【Reviewer】Ryohey Yamamoto

【Summary】

  • 1つ以上のリスクのあるICU患者に対するPPI投与はプラセボと比較して90日死亡を変えず、消化管出血を減少させるが、院内感染、心筋虚血を増やさない
  • リスクが一つあるからといってルーチンにPPIによるstress ulcer prophylaxis（SUP）を開始する必要はない
  • 一方でどのリスクを何個もっていれば開始すべきはまだわからない

【Research Question】ストレス潰瘍による消化管出血のリスクがある成人ICU患者において、パントプラゾールはプラセボと比較して、消化管出血を抑制するが院内感染や心筋虚血を増やすか

【わかっていること】

  • ICU患者にストレス潰瘍予防は必要か？（（SUP-ICU以前のエビデンスをまとめたこちらの記事も参照）
  • ICU患者はストレス関連消化管出血のリスクがあり、これが悪いアウトカムと関連している 1）
  • ガイドラインではストレス関連消化管出血のリスクのある患者には予防が勧められている。2）
  • リスクには人工呼吸、凝固障害、肝不全、腎不全がある3-5）
  • Proton-pump inhibitors （PPI）が最も多く使用されている予防薬であるが、FDAで適用が承認されているわけではない6、7）
  • PPIの有用性を支持する質の高いエビデンスは限られている8.9）
  • クロストリジウム感染症 （CDI)や肺炎、心筋虚血などの有害事象が懸念される薬剤である10-12）

【わかっていないこと】

  • PPIをストレス潰瘍予防として使用することの益と害

【仮説/目的】

  • Gastrointestinal bleeding (GIB)のリスクのある成人ICU患者にパントプラゾールを投与することはプラセボ投与と比べて、GIBを抑制するが院内感染と心筋虚血が増える

【PICO】
P：18歳以上のICU患者で消化管出血のリスクのあるもの

Inclusion Criteria:

  • Shock (vasopressors or inotropes, ｓBP>90 mmHg, MAP> 70 mmHg or lactate >4 mmol/l )
  • RRT（維持を含める）
  • IMV which is expected to last more than 24 hours
  • Coagulopathy (24hr以内にplt <5万, or INR >1.5, or PT> 20 s)
  • Anticoagulant drugs (prophylactic doses excluded)
  • History of coagulopathy (6ヶ月以内)
  • History of chronic liver disease

Exclusion Criteria：

  • PPIの禁忌
  • PPI/H2RAで治療中
  • 消化管出血
  • 既知の消化性潰瘍
  • 移植患者
  • Withdrawal or brain death
  • 妊婦
  • 同意不可

I：パントプラゾール40mg+NS10ｍL
C：プラセボ（NS10ml）
O：90日死亡

【期間】January 4, 2016, and October 22, 2017

【場所】33 ICUs in Denmark, Finland, the Netherlands, Norway, Switzerland, and the United Kingdom

【デザイン】多施設二重盲検プラセボ対照群RCT

  • 事前プロトコルの有無：NCT02467621　 protocol 　13.14)
  • COI：Innovation Fund Denmarkから資金提供があるがデザインに関与していない
  • ランダム化の方法：コンピューターランダムか、層別化（施設、血液腫瘍の有無）、ブロックランダム化（サイズ不定）
  • 隠蔽化の有無：センター方式
  • マスキングの有無と対象者:介入者、患者、評価者、データ解析者。

【N】3298

【介入】パントプラゾール40mg+NS10ｍL

【対象】プラセボ（NS10ml）

【主要評価項目】90日死亡

【副次評価項目】

  • Clinically important event in the ICU

＜定義＞
clinically important gastrointestinal bleedingもしくはnew-onset pneumoniaもしくはC. difficile infectionもしくはacute myocardial ischemia

  • Clinically important gastrointestinal bleeding in the ICU（CIGIB）

＜CIGIBの定義＞
明らかな消化管出血 (hematemesis, coffee ground emesis, melena, hematochezia or bloody nasogastric aspirate) ＋以下の4つのうちのどれかが24時間以内に起きる

a) Spontaneous drop of systolic blood pressure, mean arterial pressure or diastolic blood pressure of 20 mmHg or more
b) Start of vasopressor or a 20% increase in vasopressor dose
c) Decrease in hemoglobin of at least 2 g/dl (1.24 mmol/l)
d) Transfusion of two units of packed red blood cells or more
・Infectious adverse events in the ICU (new-onset pneumonia or C. difficile infection)
・Serious adverse reactions in the ICU
・Days alive without the use of life support within the 90day (mechanical ventilation, circulatory support, or renal-replacement therapy）

【解析】

  • サンプルサイズ計算：検出力90％、α5％、90日死亡を25％ 4,13,14)として、ARR5%、RRR20%として3350人
  • ITTの有無：あり
  • Per-protocol解析：1回以上の主要なプロトコル違反があったものを除外して解析
  • サブグループ解析：ICU入室のタイプ、ショックの有無、人工呼吸の有無、SAPS＞53（53％は50％予測死亡）
  • 中間解析：1675人、2500人時点
  • 主解析：logistic regression adjusted for trial site and active hematologic cancer

【結果】

  • フローダイアグラムの解釈（フォローアップ、除外）：10000人が評価され、6650人が除外。除外理由は適切。3350人がランダム化され、52人がランダム化の失敗で除外。1645人がパントプラゾール群、1653人がプラセボ群。脱落は9人で99％フォロー。
  • 集団特性（内的妥当性・外的妥当性）：中央値67歳、男性63-65％、凝固障害が18-21％、内科57-61％、緊急手術後30-34％、人工呼吸77-80％、昇圧剤66-67％、SAPS48-49程度、SOFA9程度の集団。ICU滞在の中央値は6[4-11]で介入期間の中央値は4 [2-9]days。試験初日からEN施行していたのが58.2％ vs 56.4％、day3には80％以上がEN施行されている。
  • アドヒアランス：主要なプロトコル違反はパントプラゾール群2.8％ vs プラセボ群2.6％.介入中止が16.7％ vs 19.4% (Figure.1)
  • 主要評価項目：90日死亡：PPI群 510 patients (31.1%) vs Placebo群 499 (30.4%) (relative risk, 1.02; 95% confidence interval [CI], 0.91 to 1.13; P=0.76).
  • 副次評価項目
    ・Clinically important event ：21.9% vs 22.6% (RR, 0.96; 95% CI, 0.83 to 1.11)
    ・CIGIB: 2.5% vs 4.2% (RR 0.58, 95%CI 0.84 to 0.86), ARR1.7%
    ・Infectious adverse events in the ICU : 16.8% vs 16.9% RR 0.99 (0.84-1.16)
    ・Serious adverse reactions in the ICU: 0 vs 0
    ・Days alive without the use of life support within the 90day: 92 vs 92
    ・肺炎 16.2% vs 16.2% RR1.00 (0.84-1.19)
    ・CDI 1.2% vs 1.5% RR0.76 (0.42-1.39)
    ・AMI 4.7% vs 4.0% RR1.17 (0.84-1.65)
    ・Intervention:
    　・Endoscope 　16件 vs 28件
    　・Surgery 　　　3件 vs 5件
    　・Coiling 　　　　2件 vs 4件
    　・輸血施行の割合 32.5% vs 29.6%
    ・輸血量0U vs 0U
  • サブグループ解析：90日死亡に関してショックの有無、人工呼吸の有無、凝固障害の有無、肝疾患の有無、入室タイプ、SAPS>53で差はなし。
  • 交互作用：検証の上なし

【Strength・Limitation】

  • Strength
    ・大規模
    ・多国籍
    ・実践的プロトコル
  • Limitation
    ・他の介入を測定していない
    ・サブグループの差をみるほどの検出力はない
    ・ 全例GFで確認したわけではなくCIGIBの定義上、出血源やストレス関連の潰瘍なのかはわからない
    ・もともと内服している患者、経管栄養投与の効果はこの研究からはわからない。
    ・副次評価項目が異質性のある複合アウトカムである。
    ・両側5％の差を検出しようとしたが幅が大きかったかもしれない

【論文の結論】
GIBのリスクのある成人患者に対してパントプラゾールとプラセボを比較して90日死亡、複合アウトカムである臨床的に重要なイベントの発症割合は変わらない。

  • 飛躍していないか：いない

【批判的吟味】
＜内的妥当性＞

  • バイアスへの対処は問題なし
  • 事前プロトコルあり
  • ハードアウトカムである90日死亡で評価
  • 検出力不足だが、0.7%の差の検出価値はない
  • PPIの副作用の測定項目が少ない

＜外的妥当性＞

  • ほとんどの患者がENされている集団
  • 今回死亡率30％程度の集団でより軽症ではどうか不明
  • 病棟患者のようなさらに軽症での効果も不明
  • 自分たちが見ている高齢者にはどちらがよいのか不明
  • GFやCoiling、手術へのアクセスの良さが不明

【Implication】
　SUPはCIGIBを減らすが90日死亡は変えないという、これまでのSR＋MAと同様の結果であった。
　CIGIBに関してはPPI群2.5% vs プラセボ群4.2%（RR 0.58; 95% CI, 0.40 to 0.86; RRR 40.5%, ARR 1.7%, NNT 59 (30, 1413)）で確かに消化管出血は抑制しているにもかかわらず、90日死亡には差がなかった。
この原因としては2つの可能性が考えられる。1つは、PPIは「CIGIBを減らすが全死亡までは減らさない（消化管出血での死亡がそもそも少なすぎて検出できるほどの差がない）」という可能性、もう一つは、PPIは「CIGIBを減らすが別の害がおきて全死亡を変えない（±で差がなくなる）」という可能性である。
　今回RCTで評価された主な害は肺炎・CDI・AMIであるがどれも発症に大きな差はなさそうである。通常はRCTでは害の評価は難しいが、今回は症例数も多く、どうやらPPIの害はそこまで大きくないのかもしれない。そう考えると、SUPはCIGIBを減らすが全死亡までは減らさないとみるのが自然である。GIBに対する介入はplacebo群で増えており、消化管出血では適切に介入がされれば死亡までは増やさないのかもしれない。当院でも内視鏡やTAE、手術へのアクセスは良いためルーチンにSUPを行っても死亡まで変わらないという結果が予想される。一方でアクセスの悪い病院であればSUPは低めの閾値で開始してもいいのかもしれない。

　＜どのリスクがあるとSUPが効果的か＞
今回の組入基準はショック、人工呼吸、肝障害、凝固障害、抗凝固、RRTであったが、患者集団をみてみると、昇圧剤66-67％、人工呼吸77-80％、肝障害3%, 凝固障害18-21%、抗凝固29-31％, RRT6-7%であり、ショック＋人工呼吸をindicationとしたSUPは死亡までは変えないと推測される。結局ショック＋人工呼吸に加えてどのリスクがある場合にSUPが効果的になるかはまだわかっていない。よりリスクのある集団での研究が待たれるところだ。
　また今回研究でハードアウトカムは変えないが、医療経済的観点ではどうなのかは気になるところである。確かに内視鏡や手術の介入は増えていそうであり、これらのtotalでcost effectivenessがどうかは検証の価値があると思われる。
SUPはこれまで、教科書やガイドライン、バンドルにも入っていたpracticeであり、この研究だけで廃れるということは想像しがたいが、少なくともルーチンで使用する必要は無いだろう。GIBのリスク評価の方法はまだ確立されておらず、主観によってSUPが開始されたり、されなかったりとpracticeにばらつきが生まれていく懸念があるがエビデンスベースでこの先を語ることは困難である。当科では経験のあるエキスパートである程度開始基準を策定して開始基準として運用していくつもりである。

【本文サイト】https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1714919?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov

【もっとひといき】
ICU患者におけるストレス潰瘍予防の効果と安全性：ネットワークメタアナライシス

【SR＋NMA】：https://www.kameda.com/pr/intensive_care_medicine/post_31.html

【引用】

  1. Cook DJ, Griffith LE, Walter SD, et al. The attributable mortality and length of intensive care unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Crit Care 2001;5:368-375.
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  3. Cook D, Heyland D, Griffith L, Cook R, Marshall J, Pagliarello J. Risk factors for clinically important upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Crit Care Med 1999;27:2812-2817.
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このサイトの監修者

亀田総合病院
集中治療科部長　林 淑朗
【専門分野】
集中治療医学、麻酔科学