PReVENT

post43.jpg【論文】 Writing Group for the PReVENT Investigators, Simonis FD, Serpa Neto A, Binnekade JM,et al.
Effect of a Low vs Intermediate Tidal Volume Strategy on Ventilator-Free Days in Intensive Care Unit Patients Without ARDS: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Nov
13;320(18):1872-1880. PubMed PMID: 30357256

【Reviewer】TBT, Ryohey Yamamoto

【Summary】

  • PReVENTはICUで人工呼吸器管理された非ARDS患者において、Low tidal volume戦略（VCV or PSV 4-6ml/kg）はIntermediate tidal volume戦略 （VCV or PSV 8-10ml/kg） と比較してventilator-free days and alive at day 28を改善するか検証した961人の大規模多施設オープンラベルRCTである。
  • Primary Outcome, Secondary Outcomeに関して有意差は認めなかった。
  • 戦略と戦略の比較であり、結果的に2群のTVには大きな差がなく、倫理面や実践面に配慮した結果、比較可能性の低い研究になったことが原因と思われる
  • このため、この研究で非ARDS患者でのLow Tidal volume戦略が Intermediate tidal volume戦略と比較して差がないとは言えない。

以下Visual Abstractを転載

【Research Question】ICUで人工呼吸器管理された非ARDS患者において、Low tidal volume戦略はIntermediate tidal volume戦略と比較してventilator-free days and alive at day 28を改善するか

【わかっていること】

  • ICUでは人工呼吸器が多く利用されているが、潜在的に害をはらむことが認知されはじめている（NEJM 2013 review 1）
  • ARDS患者における低容量1回換気による肺保護戦略は生存率を改善する (NEJM2000 ARMA (ARDS network))2-4）。
  • 非ARDS患者では2つのRCTでは低容量1回換気により呼吸器合併症が低下することが報告されているCHEST1990、Crit Care2010 5.6）
  • Rogireらは非ARDS患者を対象とし6ml/kg vs 10ml/kgで6ml/kgで気管支肺胞洗浄液のサイトカインレベルが低下 Crit Care2010
  • 2つのIndividual Patient Dataメタ解析では1回換気量の減少により人工呼吸器期間、ICU滞在期間、入院期間を減少する（ICM2014、CCM2015、7.8）。
  • 一方で低容量換気は非同調や呼吸数増加をまねき、鎮静薬量を増加し9-11）、吸気努力によりself-inflicted lung injuryを増加させる12）、加えてせん妄のリスクを増大させる13）

【わかっていないこと】

  • 非ARDS患者における低容量1回換気による肺保護戦略に利益があるか。

【仮説/目的】ICUで人工呼吸器管理された非ARDS患者において、Low tidal volume戦略はIntermediate tidal volume戦略と比較してventilator-free days and alive at day 28を改善する

【PICO】
P: ICUで人工呼吸を受けており、24時間以上人工呼吸が必要と推測される非ARDS患者
Inclusion Criteria：

  • Admission to an ICU participating in this trial
  • Need for intubation and ventilation
  • Within 1 hour of admission from the operation room or emergency room (if still intubated and ventilated), or within 1 hour of start of invasive ventilation in the ICU
  • An expected duration of ventilation > 24 hours

Exclusion Criteria：

  • Age less than 18 years
  • Patients previously randomized in PReVENT
  • Patients participating in other interventional trials
  • Patients with a clinical diagnosis of ARDS or possible ARDS with a PaO2/FiO2 < 200 mm Hg
  • Invasive ventilation longer than 12 hours directly preceding admission
  • Patients with suspected or confirmed pregnancy
  • Patients with increased and uncontrollable intracranial pressure (of ≧18 mmHg)
  • Patients with GOLD classification III or IV chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
  • Patients with asthmatic status
  • Patients with premorbid restrictive pulmonary disease (evidence of chronic interstitial infiltration on previous chest radiographs)
  • Patients with new proven pulmonary thrombo-embolism
  • Patients with any previous pneumectomy or lobectomy

＜ARDSの診断＞
ARDSの診断はベルリン定義に基づき
・病歴
・ effusions, lobar/lung collapse, or nodulesで説明できないXpで両側の肺野異常陰影
・心不全や体液過剰で説明できない呼吸不全
で行う。重症度はP/F 200-30mmHg mild, <200 moderate to severe。挿管後の無気肺が低酸素の原因となったり、病歴が不十分であったり、画像が利用できなければ 最初の数時間は診断困難であり、P/Fのみで判断することはバイアスとなりうる。このため臨床的にARDSと診断された患者は除外し、P/F＜200の患者もARDSを潜在的にあるかもしれないため除外する。ただし、P/F＜200でも指導医が、明らかにARDSがないと判断しARDSリスクがない患者のみ組入することにした。Protocol参照
I: VCV or PSV 4-6ml/kg*PBW
C: VCV or PSV 8-10ml/kg*PBW
O: ventilator-free days and alive at day 28

【期間】2014.9.1-2017.8.20

【場所】オランダICU6施設

【デザイン】多施設オープンラベルRCT

  • 事前プロトコルの有無：あり、プロトコル、 Supplement 1. 統計プラン Supplement 2.
  • IC：Differd consent
  • ランダム化の方法：Web-based automated randomization system (SSL-encrypted website with ALEA software, TenALEA consortium, Amsterdam, the Netherlands)、ブロックランダム化　サイズ2-6、層別化：挿管場所
  • 隠蔽化の有無：中央割付であり
  • マスキングの有無と対象者：なし

【N】961

【介入】

  • VCV or PSVで6ml/kg*PBWで開始し、1時間毎に1ml/kg*PBWずつ低下し4ml/kgにする。
  • VCV使用中の強い呼吸困難、鎮静の有無にかかわらず不快感の増加、呼吸数＞35回、コントロール不能のアシドーシス、非同調がある場合は1時間毎に1ml/kg*PBWずつ増量する。
  • アシドーシスの場合、呼吸数を増加、加湿加温器の撤去、死腔を最小限にするためチューブを短縮
  • PSVであれば、TVを低下するように最低5cmH2Oまで下げる。
  • 最低のサポートで8ml/kg*PBWとなる場合は許容される。
  • PSV変更後、換気量を達成するための鎮静・筋弛緩の使用は負荷

【対象】

  • 10ml/kg*PBWで開始する。
  • プラトー圧が25cmH2Oを超える場合は、1時間毎に1ml/kg*PBWずつ減量する。
  • PSVの場合は最高気道内圧が25cmH2O を超えないように設定する。

【両群共通】

  • 設定は8時間毎にチェックし、必要時はプロトコルに従って調整する。
  • SpO2 90-92％目標、PaO2 55-80mmHg
  • FiO2とPEEP表を使用
  • pH7.25-7.45目標
  • ARDSとなった場合は6ml/kg*PBWに切り替え
  • FiO2＜0.4、前日P/Fの改善、医師または指導看護師が十分に覚醒していると判断、非同調の場合はPSVに変更
  • 抜管は、反応あり、指示に従う、FiO2<0.4、P/F>200，RR8-30、呼吸困難なし、Low TV群ではPS<7、コントロール群ではPS<12、BT36.0-38.5、sBP160-80mmHg 、HR40-130を30分以上満たし、不整脈なしで指導医が最終判断。
  • 再挿管時はもとのプロトコルに戻る。
  • プロトコルを最大28日継続
  • 標準ケアは施設の臨床ガイドラインに従う
  • 気管切開は10日以降で、14日以上の離脱困難、嚥下困難、咳反射、喀痰力の低下、ICU-AWの診断、GCS<7が持続、繰り返す呼吸不全

【主要評価項目】 ventilator-free days and alive at day 28

【副次評価項目】

  • ICU length of stay (LOS)
  • Hospital LOS
  • ICU mortality
  • Hospital mortality
  • 90-day mortality
  • Development of ARDS
  • Ventilator-associated pneumonia
  • Atelectasis, if a chest X-ray is obtained
  • Pneumothorax, if a chest X-ray or other kind of imaging suitable for diagnosing pneumothorax is obtained
  • Cumulative use and duration of use of sedatives
  • Cumulative use and duration of use of neuromuscular blocking agents
  • ICU-delirium
  • ICU-acquired weakness
  • Transfusion of blood products, including packed red blood cells, plasma and platelet concentrates
  • Need for decreasing dead space
  • Changes in EAdi-signals
  • Volatile organic compound composition of exhaled air: the exhaled breath profile obtained by electronic nose, abundance of VOCs in the exhaled breath assessed by gas-chromatography and mass-spectrometry and selective ion flow tube mass-spectrometry

【解析】

  • サンプルサイズ計算：IPDメタ解析の結果よりα0.05、検出力80％として、VFD Alive28が1日長くなる（SD 5日）、脱落が20％と見積もって952人と計算
  • ITTの有無：あり
  • 中間解析：なし
  • 感度解析：あり
  • サブグループ解析：教育病院/非教育病院、肺炎の有無、敗血症の有無、P/F>200，術後、SAPSII 50、6時間以上

【結果】

  • フローダイアグラムの解釈（フォローアップ、除外）：3695人がスクリーニングされ、2734人が除外（961人が除外基準を満たし、1773人が他の理由（失敗705人、他の研究へ組入348人、同意取得なし296人、ランダム化までの時間がなかった256人、1日以内の転院が予期57人、意思の裁量55人、二重割付12人、その他44人）で除外）961人がランダム化され、6人が脱落で脱落率は0.6％。組入率961/3695で26％。
  • 集団特性（内的妥当性・外的妥当性）：集団は同等。年齢の中央値は67-68歳、男性63.8-65.4％、PBW69.7-70.1kg、SAPS2 51-52、LIPS scoreは4.5、SOFA8程度の集団。入室理由は内科が80％、最多の理由は心肺停止（23.1-24.8）で、術後（16.3-17.2）、肺炎（15.9-16.1）、Septic shockは15.5-17.6％。人工呼吸開始からランダム化までの時間は0.9hr、ランダム化前のモードはPCV50％、VCV30％程度で、TV 7.0-7.3ml/kg*PBW、Plat 18-20、RR 20、PEEP 7、Driving pressure 11.0-13.0、FiO2 0.5，P/F195-197。
  • アドヒアランス：2群で換気量、気道内圧は優位に差があった。 (eTables 1, 2, and 3, eFigures 2, 3, and 4 in Supplement 3).

TVはVCVでは目標範囲であるが、その他のModeでは目標が達成されていない。

表1　TVの推移

Low TV (Total/ VCV/ PSV/ Other)Intermediate TV (Total/ VCV/PSV/Other)
ランダム化直後 452(100%)/ 309 (68.3%)/ 110 (24.3%)/ 33 (7.3%)
5.9/ 5.8 /7.5/5.9ml/kg*PBW		 463 (100%) / 362 (74.8%)/ 73 (15.1%)/ 28 (5.8%)
9.1/ 9.3/ 8.7/ 6.9ml/kg*PBW
Day1 391(100%)/ 129 (33.0%)/ 225 (57.5%)/ 37 (9.5%)
6.6/ 5.5/7.8/7.2ml/kg*PBW		 410 (100%) / 214 (44.2%)/ 164 (33.9%)/ 32 (6.6%)
9.3/ 9.5/ 9.0/ 7.9ml/kg*PBW
Day2 321 (100%)/ 61 (19.0%)/ 211 (65.7%)/ 49 (15.3%)
7.4/ 5.5/8.3/6.5ml/kg*PBW		 343 (100%) / 68 (14.0%)/ 223 (46.1%)/ 52 (10.7%)
9.1/ 9.3/ 9.0/ 8.8ml/kg*PBW
Day3 296 (100%) /46 (16.9%)/ 181 (66.5%)/ 45 (15.2%)
7.3/ 5.8/7.9/8.2ml/kg*PBW		 296 (100%) / 42 (8.7%)/ 192 (39.7%) / 62 (12.8%)
9.1/ 9.5/ 9.0/ 8.6ml/kg*PBW
  • 主要評価項目：VFD alive at28　21 ventilator-free days (IQR, 0-26) (mean difference, -0.27 [95% CI −1.74 to 1.19]; P = .71;
  • 副次評価項目：副次評価項目に有意差なし
  • サブグループ：挿管場所で交互作用を認めた。ICU内(mean difference, -2.50 [IQR, -4.63 to -0.36]) vs ICU外 (mean difference, 1.45 [IQR -0.52 to 3.43]; P for interaction = .01).

【Strength・Limitation】

  • Strength
    ・非ARDS患者での1回換気量を検証した最大規模の研究
    ・複合アウトカムではあるが、患者中心アウトカムを採用
    ・隠蔽化されている
    ・ITT解析
    ・6施設で大学病院と非大学病院を含み一般化可能
    ・脱落が少ない
    ・キャリーオーバー効果を見越し人工呼吸開始からランダム化を1時間以内で組入できた
    ・3年間の研究でこの間の標準治療の変更がない
  • Limitation
    ・マスキングできていない
    ・非ARDS患者という異質性が高い集団である
    ・ランダム化のミスが多かった
    ・1時間以内のランダム化が難しい患者いた
    ・低用量換気と高容量換気の潜在的害を除外できたわけではない

【論文の結論】
ICUにおいて、24時間以内に抜管が予期されない非ARDS患者では、低用量換気戦略は中用量換気戦略と比較して、非人工呼吸期間かつ生存を増やさない

  • 飛躍していないか
    いる

【批判的吟味】
＜内的妥当性＞

  • ARDSがないという判断に選択バイアスの可能性がある。Protocolでこれについて記載しているが、やはり最終的に主観になってしまう。
  • プロトコル遵守率が低く、介入群で4-6ml/kgになっていない
  • せん妄の評価が28日間で1回起きたかをせん妄有りとしておりせん妄free dayではない

＜外的妥当性＞

  • 非ARDSで人工呼吸患者は多い（人工呼吸患者だけで年間1300万人）
  • 非ARDSでP/F＞200の軽症患者が組み入れられている。
  • COPD・喘息患者は除外
  • 除外された患者は数字としては多いが組入率は1/4
  • もともとPCVで50％管理していたものを研究開始後にVCVで管理している。

【Implication】
ICUにおいて、24時間以内に抜管が予期されない非ARDS患者では、低用量換気戦略は中用量換気戦略と比較して、VFD alive at 28に有意差はなかった。有意差がなかった原因として、比較可能性の低下があると思われる。
開始時にVCVは68％ vs 78％であったが、Low TV群で25％が6.7ml/kg*PBWであり、4ml/kg*PBWは25％未満となっている。Day1のLow TV群では58％がPSVであり、59％が6ml/kg*PBWを超え、14％は9.5ml/kg*PBWを超えていた。コントロール群ではDay1に25％、Day2に25％しか10ml/kgになっていない。Low TV群のほとんどが、<6ml/kg*PBWを達成しておらず、コントロール群は9ml/kg*PBW程度になっており、このため、この研究でLow tidal volumeつまりは<6ml/kg と Intermediate TVつまりは10ml/kgの比較ができていないのである。1-2ml/kg*PBWの差で両群の臨床的な差を検出することは困難と思われる。
これまでのARMA trialではDay1-3までしっかり6 ml/kg*PBW と10 ml/kg*PBW が保たれており、術中のLow TVを検証したIMPROVE trialでも6.4ml/kg*PBW vs 11.1ml/kg*PBWと二群のTVに4ml/kg程度の差があり有意差がついている。一方で、差が少ない研究では有意差がついていない（表2）。PReVENTはこれまでの研究で最も二群の差の少ないRCT（表１参照）であった。PReVENTもこれまでの有意差のなかった研究と同様に、コントロール群との差別化ができておらず、みたい介入同士の比較となっていないことが、negative studyの一因（個人的には大部分をしめている）と思われる。

表2　これまでのARDSのLow TV戦略のRCT　（Am J Respir Crit Care Med. 2002 Dec 1;166(11):1510-4. Epub 2002 Aug 28から引用）

Number of PatientsTidal VolumeMortality Rate
Amato and coworkers
NEJM 1998 		29 24 6.1 ± 0.2†,‡ 11.9 ± 0.5†,‡ 38 71 < 0.001
Stewart and coworkers
NEJM 1998		 60 60 7.2 ± 0.8§ 10.6 ± 0.2§ 50 47 0.72
Brochard and coworkers
AJRCCM 1998		 58 58 7.2 ± 0.2‖ 10.4 ± 0.2‖ 47 38 0.38
Brower and coworkers
CCM 1999		 26 26 7.3 ± 0.1 10.2 ± 0.1 50 46 0.60
ARDSNet(ARMA)
NEJM 2000		 432 429 6.3 ± 0.1 11.7 ± 0.1 31 40 0.007


* Summary data (means ± SEM).
† To estimate the actual mean tidal volume per kilogram body weight administered, we used the fact that in the first hour 6- and 12-ml/kg tidal volumes were targeted and assumed that weight was constant over the 7 days.
‡ Measured body weight.
§ Ideal body weight = 25 × [(height in meters)2].
‖ Dry weight = measured weight minus estimated weight gain from salt and water retention.
¶ Predicted body weight = 50 (for males) or 45.5 (for females) + 2.3[(height in inches) − 60].
Definition of abbreviation: ARDSNet = Acute Respiratory Distress Syndrome Network.

とはいうものの、非ARDS患者で<6ml/kg, >10ml/kgにならないようにしつつ、鎮静・筋弛緩薬を避け、患者の不快感をとり、きっちり2群に分けるというのは、倫理的(TVの上げすぎが害になることがわかっているため)にも 技術的にも 難しいと思われる。このためプロトコルを用いた戦略同士の比較となり、差の小さい2群になるのも仕方がないのかもしれない。つまり、この研究からは真にLow TV (4-6ml/kg*PBW)とIntermediate TV(6-8ml/kg*PBW)に差はないと言えず、結果的に6.6ml/kg*PBWと9.3ml/kg*PBWとなる戦略同士には差がないとしか言えない。
当施設では、非ARDS患者でも可能であればLow TVにし、 鎮静剤・筋弛緩を追加してまではLow TVせず、目標を超えて患者が自発で吸気するのは許容するというプラクティスに変更はない。
なお、1回換気量制限を検証するEPARLI trial（NCT02070666）、低1回換気量、低PEEPと高PEEPを比較するRELAx trial（NCT03167580）が進行中である。

【本文サイト】https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2710774

【もっとひといき】
Editorial：https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2710772

【引用】

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このサイトの監修者

亀田総合病院
集中治療科部長　林 淑朗
【専門分野】
集中治療医学、麻酔科学