POLAR

post44_1.jpg【論文】Cooper DJ, Nichol AD, Bailey M, et al; POLAR Trial Investigators and the ANZICS Clinical Trials Group. Effect of Early Sustained Prophylactic Hypothermia on Neurologic Outcomes Among Patients With Severe Traumatic Brain Injury: The POLAR Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Dec 4;320(21):2211-2220. doi: 10.1001/jama.2018.17075. PubMed PMID:30357266.

【Reviewer】Ryohey Yamamoto

【Summary】

  • 33-35度の低体温で、最低72時間継続し、頭蓋内圧があがらないように緩徐な復温をすることは通常体温療法と比較して重傷頭部外傷を改善しなかった。
  • プロトコルバイオレーションなどの問題があるが頭部外傷に関する予防的低体温に関して一定の結論がでたものと考えられる

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【Research Question】Severe blunt traumatic brain injury（TBI）患者に早期の低体温療法は標準治療と比較して、6ヶ月後の神経予後を改善するか

【わかっていること】

  • 重症外傷性脳損傷は主な神経学的機能不全の原因であり、約50%の患者が長期的な結果として死や重度の機能不全に至る1-3）
  • 社会経済的なコストも高い4）
  • 頭部外傷後の急性期管理は2次性の脳損傷を予防するために身体的パラメーターを指標とする。5.6）
  • 受傷後に可能な限り体温を下げるか、予防的に低体温をすることで、通常体温よりも予後を改善する可能性がある7-9）
  • 予防的低体温は外傷後早期に起きる脳の炎症や生化学的カスケードを抑制することができる6.9.10）
  • 頭蓋内圧が上昇した後に行われるレスキューとしての低体温は有害であることが示されている11）
  • しかし予防的な低体温も凝固異常、免疫抑制、出血、感染、リズム障害を起こすかもしれない9.12）
  • 2007年のメタ解析では長期の神経予後と死亡に利益がある可能性が示唆され、低グレードで推奨されている7）
  • 大規模RCT (n=392)では予防的低体温の効果は示されていないが、低体温療法の開始が遅いこと、低体温期間、復温の方法、頭蓋内圧に関する 方法的なLimitationがあった13）
  • 2つの研究では、効果が示せず試験中止となっている14.15）
  • 2018年のメタ解析では予防的低体温で死亡が改善することが報告されている8）
  • これらの試験では33-35度の低体温療法で期間が48時間を超え、復温の速度を遅く＜0.25度／hrとすることが生命予後と強く関連していたと報告している8)

【わかっていないこと】

  • 33-35度の低体温で、最低72時間継続し、頭蓋内圧があがらないように緩徐な復温をすることは通常体温療法と比較して重傷頭部外傷を改善するか

【仮説/目的】 Severe blunt traumatic brain injury（TBI）患者に早期の低体温療法は標準治療と比較して、6ヶ月後の神経予後を改善する

【PICO】
P：外傷性脳損傷
　Inclusion Criteria:

  • 臨床的に重症外傷性脳損傷でGCS＜9の鈍的外傷
  • 推定年齢18歳以上60歳未満
  • 挿管されている、または挿管が差し迫った状態

　Exclusion Criteria：
　　<Out-of-hospital>

  • 意識障害の主な原因が薬物あるいはアルコール中毒
  • 外傷の推定時刻から3時間以内にランダム化を行うことができない
  • 研究が行われる病院までの推定搬送時間が2.5時間以上
  • 薬剤使用なしで挿管可能
  • sBP< 90mmHg
  • HR >120
  • 心停止
  • GCS 3 かつ対光反射なし
  • Penetrating neck/胴体損傷
  • 既知または明白な妊娠
  • 受けた病院が研究の場ではない
  • 現在抗凝固薬を内服している証拠がある
  • すでに存在する神経学的状態のために要介護である

　　<Emergency Department>

  • 意識障害の主な原因が薬物あるいはアルコール中毒
  • 外傷の推定時刻から3時間以内にランダム化を行うことができない
  • 研究が行われる病院までの推定搬送時間が2.5時間以上（途中でなし）
  • 薬剤使用なしで挿管可能
  • Persistent sBP< 90mmHg
  • HR >120
  • 心停止(現場あるいは搬送中)
  • GCS 3 かつ対光反射なし
  • 止血介入が必要な可能性が高い臨床的に重要な出血(以下に例を示す)
  • 手術や塞栓術が必要になりそうな胸腹あるいは後腹膜への出血
    ・手術や塞栓術が必要になりそうな骨盤骨折
    ・手術による固定が必要な2つ以上の長管骨の骨折
  • Penetrating neck/胴体損傷
  • 既知または明白な妊娠 （途中でなし） 　尿・血液で妊娠反応陽性
  • 受けた病院が研究の場ではない （途中でなし）
  • 現在抗凝固薬を内服している証拠がある
  • すでに存在する神経学的状態のために要介護である
  • 治療している臨床医の意見で、体温を下げることが患者の最良の利益にならないと判断された場合

I：予防的低体温療法　33〜35度
C：標準治療　37度
O：外傷後6ヶ月後の良好な神経学的予後（GOS-E score5-8点）

【期間】2010/12/5〜2017/11/10

【場所】14施設、6カ国 (オーストラリア・ニュージーランド・フランス・スイス・サウジアラビア・カタール)

【デザイン】多施設オープンラベルRCT

  • 事前プロトコルの有無： NCT00987688　 ACTRN12609000764235　Protocl
  • ランダム化の方法：ブロックランダム化
  • 層別化：病院外 vs. 救急外来、救急サービス /地域
  • 隠蔽化の有無：封筒法
  • マスキングの有無と対象者：介入者、患者家族はマスキングされていない、評価者はマスキングされた

【N】511

【介入】予防的低体温療法
　1．導入

  • 0.9%生理食塩水 (4℃)を最大2000mLボーラス投与
  • 体表式冷却ラップ⇒深部体温を35℃まで下げる
  • その後救急外来で超音波・CTなど施行し重大な出血リスクを除外⇒さらに33℃まで下げる

　2．維持

  • 装置 (Gaymar Meditherm 3 console with surface-cooling wraps)を用いて33℃ (もし出血の懸念があれば35℃)で、少なくともランダム化後72時間維持される
  • 予防的低体温群に割り付けられた後、血行動態不安定(出血が原因と思われる)になった場合は35℃もしくは正常な体温まで復温された

　3．復温

  • ランダム化から72時間後に頭蓋内圧 (ICP)を評価
  • ICP＜20mmHg: 0.25℃/hで徐々に復温
  • もし復温中に20mmHg以上が続いた場合は再度冷却され、復温の適応になるか定期的に評価された
  • 一旦37℃まで復温された場合は適宜体表式冷却ラップを使用しながら最大7日間正常体温で維持された

【対象】通常体温療法

  • 37℃が目標
  • 通常診療に準じ、もし必要なら正常体温まで温められた
  • 発熱や難治性の頭蓋内圧亢進がある場合は体表式冷却ラップが使用された

【両郡共通】治療は両群とも頭部外傷の国際ガイドラインに基づいて行われた

【主要評価項目】外傷後6か月時点の良好な神経学的予後(GOS-E score 5-8点)の割合

【副次評価項目】

  • 病院での死亡率
  • 6か月後の死亡率
  • 感染症 (肺炎、菌血症、Other)
  • 出血 (頭蓋内出血の新規発症あるいは増加、新規の頭蓋外出血)

【解析】

  • サンプルサイズ計算：2007年のメタ解析で対照群の良好な予後が46%で、45歳未満の病院到着時に低体温だったサブグループで相対リスク50%の改善があった。良好な結果 (GOS-E score: 5-8点)が対照群で50%と仮定し+15%の絶対差、power 82%、p=0.05、364人で、さらに脱落 (ドロップアウト、同意の喪失、低体温群から正常体温群へのクロスオーバー)を考慮して500人と算出。
  • ITT解析：あり、
  • 欠損値：imputationは行わない
  • Primary Outcome：カイ2乗検定
  • 感度分析: IMPACT scoreで調整した多変量二項ロジスティク回帰
  • サブグループ解析: 外科的血腫除去術の有無、頭蓋内血腫のサイズ
    per protocol, as-treated解析も計画

【結果】

  • フローダイアグラムの解釈（フォローアップ、除外）：511人がランダム化され、266人が介入群、245人が標準治療群に割り付けられた。29人がデータ利用できず、11人が同意撤回、5人が脱落。
  • 集団特性（内的妥当性・外的妥当性）：男性が80％程度、年齢は35歳程度、GCS6, M3程度、低血圧10.1-11.3%、低酸素が16.5％程度、車外傷32.3-37.1、バイク7.5-11.2％、自転車7.7-8.34％、歩行者10.8-15.4％程度、ランダム化までの時間は1.8-2.0時間であった。院外でのランダムかが42.1-47.3％。
  • アドヒアランス

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どちらも目標体温を達成。

ICPに大きな差はなし

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復温はゆっくり行われた。 (median, 22.5 hours [IQR, 16-27 hours])　復温時のICP上昇はない。
プロトコル違反は低体温群で低体温中止が38.1％（出血3.5％、重傷外傷ではない19.6％、臨床医の決定13.5％、重度の有害事象0.4％、ほか1.2％）、標準治療群で、軽度の低体温療法が9.6％。

  • 主要評価項目：神経予後（GOS-E score5-8）　117/240 (48.8%) vs 111/226 (49.1%) (risk difference, 0.4% [95% CI, -9.4% to 8.7%]; relative risk with hypothermia, 0.99 [95% CI, 0.82-1.19]; P = .94)
  • 副次評価項目：
  • 6ヶ月死亡割合　21.1% vs 18.4% (absolute risk difference, 2.7 percentage points [95% CI, -4.3 to 9.7]; unadjusted relative risk, 1.15 [95% CI, 0.80-1.64]; P = .45)
    　・死亡までの時間　有意差なし (unadjusted hazard ratio, 1.13 [95% CI, 0.76-1.69]; P = .54)
  • 有害事象
  • 肺炎 55.0% vs 51.3%, RR 1.07 95%CI 0.91-1.27　
  • 頭蓋内出血の増加　18.1% vs 15.4% RR1.23 (0.43-3.5)
  • Per protocol
    　・肺炎　70.5% vs 57.1% ARR, 13.3% [95% CI, 2.4%-24.2%] unadjusted relative risk, 1.23 [95% CI, 1.04-1.47]; P = .02
  • サブグループ解析：有意差なし

【Strength・Limitation】
<Strength>

  • 低体温の早期導入について評価した(外傷から低体温導入までの時間が早い[平均1.8時間])
  • 大規模ランダム化試験、評価者が盲検化されている

<Limitation>

  • 予防的低体温群において目標の33℃を達成しなかった数が多い(19%は早期に離脱し、さらに13%が33℃に達しなかった)
  • 臨床医と患者の家族は盲検化されていない
  • ベッドサイドの臨床医が、患者に最善の利益をもたらさないと判断した場合は患者を登録しない選択権を持っている

【論文の結論】
重症外傷性脳損傷患者において、早期の予防的低体温は6か月時点の神経学的予後を改善しない

  • 飛躍していないか
    いない

【批判的吟味】
＜内的妥当性＞

  • プロトコルバイオレーションが多い
  • 医師、患者家族はマスキングされていない
  • 医師の判断で除外できる
  • ICPモニタリングは有害事象も懸念されるためこれの交互作用が検討されていない

＜外的妥当性＞

  • 高齢者に外挿できるかわからない
  • ICPモニタはいつどこでだれがいれたのかがわからない
  • オーストラリは広域搬送主体なので病院外とERでの選択基準になる

【Implication】
　33-35度の低体温で、最低72時間継続し、頭蓋内圧があがらないように緩徐な復温をすることは通常体温療法と比較して重傷頭部外傷の神経予後を改善しなかった。
先行研究を踏まえ、 「33-35度の低体温」、「最低72時間継続」、「頭蓋内圧があがらないように緩徐な復温」をポイントとした研究を行ったことは非常に価値が高いと思われる。ICPモニタリングをほとんどの症例で行っており、これによる交互作用の検討や、プロトコルバイオレーションが多いことは内的妥当性を欠くところではあるが、重傷頭部外傷に関する予防的低体温に関しては一定の結論がでたもの思われる。当院では重症外傷性脳損傷患者において、予防的低体温は行っておらず、今回の研究をうけて導入もしない。
　これまでの研究では外傷も含め、低体温療法で予後改善が示されておらず、低体温療法の時代は終わりつつあるのかもしれない。コントロール群では37度を目指す通常体温療法が行われているが、体温管理を積極的に行わないこととの比較は今のところなく、今後の研究はこちらのRQにシフトしていく可能性がある。
　一方で、ANZICS COREによる2005〜2016年の院外心停止後患者16252名の過去起点コホート研究では2013年のTTM試験の前後で心停止後患者の目標体温管理がどのように変化したかを調査しICU入室24時間以内の最低体温は、TTM試験前の33.80±1.71℃から、試験発表後には34.70±1.39℃に上昇していた16)。院内死亡割合は2013年まで年1.3%の割合で低下したが、その後年0.6%の上昇傾向に転じ、発熱の発生率は試験前12.8%・試験後16.5%と、試験発表後に上昇しことから目標体温を33℃から36℃に変更後、発熱が増加しアウトカムも悪化傾向となっており、TTM試験の実臨床への翻訳可能性に懸念を述べており、外傷をのぞけば低体温を推進する人もまだまだいるものと思われる。

【本文サイト】https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2710778

【もっとひといき】Editolial

【引用】

  1. Maas AIR, Menon DK, Adelson PD, et al; InTBIR Participants and Investigators. Traumatic brain injury: integrated approaches to improve prevention, clinical care, and research. Lancet Neurol. 2017;16(12):987-1048. doi:10.1016/S1474-4422(17)30371-XPubMedGoogle ScholarCrossref
  2. Myburgh J, Cooper DJ, Finfer S, et al; SAFE Study Investigators; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group; Australian Red Cross Blood Service; George Institute for International Health. Saline or albumin for fluid resuscitation in patients with traumatic brain injury. N Engl J Med. 2007;357(9):874-884. doi:10.1056/NEJMoa067514PubMedGoogle ScholarCrossref
  3. Nichol A, French C, Little L, et al; EPO-TBI Investigators; ANZICS Clinical Trials Group. Erythropoietin in traumatic brain injury (EPO-TBI): a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2015;386(10012):2499-2506. doi:10.1016/S0140-6736(15)00386-4PubMedGoogle ScholarCrossref
  4. Access Economics Pty Limited for the Victorian Neurotrauma Initiative. The economic cost of spinal cord injury and traumatic brain injury in Australia. http://www.spinalcure.org.au/pdf/Economic-cost-of-SCI-and-TBI-in-Au-2009.pdf. 2009.
  5. Carney N, Totten AM, O'Reilly C, et al. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury, fourth edition. Neurosurgery. 2017;80(1):6-15. doi:10.1227/NEU.0000000000001432PubMed
  6. McGinn MJ, Povlishock JT. Pathophysiology of traumatic brain injury. Neurosurg Clin N Am. 2016;27(4):397-407. doi:10.1016/j.nec.2016.06.002PubMedGoogle ScholarCrossref
  7. Brain Trauma Foundation; American Association of Neurological Surgeons. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury, Third Edition. J Neurotrauma. 2007;24(suppl 1):S1-106.Google ScholarCrossref
  8. Olah E, Poto L, Hegyi P, et al. Therapeutic whole-body hypothermia reduces death in severe traumatic brain injury if the cooling index is sufficiently high: meta-analyses of the effect of single cooling parameters and their integrated measure. J Neurotrauma. 2018;35(20):2407-2417. doi:10.1089/neu.2018.5649PubMedGoogle ScholarCrossref
  9. Polderman KH. Mechanisms of action, physiological effects, and complications of hypothermia. Crit Care Med. 2009;37(7)(suppl):S186-S202. doi:10.1097/CCM.0b013e3181aa5241PubMedGoogle ScholarCrossref
  10. Sahuquillo J, Vilalta A. Cooling the injured brain: how does moderate hypothermia influence the pathophysiology of traumatic brain injury? Curr Pharm Des. 2007;13(22):2310-2322. doi:10.2174/138161207781368756PubMedGoogle ScholarCrossref
  11. Andrews PJ, Sinclair HL, Rodriguez A, et al; Eurotherm3235 Trial Collaborators. Hypothermia for intracranial hypertension after traumatic brain injury. N Engl J Med. 2015;373(25):2403-2412. doi:10.1056/NEJMoa1507581PubMedGoogle ScholarCrossref
  12. Geurts M, Macleod MR, Kollmar R, Kremer PH, van der Worp HB. Therapeutic hypothermia and the risk of infection: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2014;42(2):231-242. doi:10.1097/CCM.0b013e3182a276e8PubMedGoogle ScholarCrossref
  13. Clifton GL, Miller ER, Choi SC, et al. Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury. N Engl J Med. 2001;344(8):556-563. doi:10.1056/NEJM200102223440803PubMedGoogle ScholarCrossref
  14. Clifton GL, Valadka A, Zygun D, et al. Very early hypothermia induction in patients with severe brain injury (the National Acute Brain Injury Study: Hypothermia II): a randomised trial. Lancet Neurol. 2011;10(2):131-139. doi:10.1016/S1474-4422(10)70300-8PubMedGoogle ScholarCrossref
  15. Maekawa T, Yamashita S, Nagao S, Hayashi N, Ohashi Y; Brain-Hypothermia Study Group. Prolonged mild therapeutic hypothermia versus fever control with tight hemodynamic monitoring and slow rewarming in patients with severe traumatic brain injury: a randomized controlled trial. J Neurotrauma. 2015;32(7):422-429. doi:10.1089/neu.2013.3197PubMedGoogle ScholarCrossref
  16. Salter R, Bailey M, Bellomo R, Eastwood G, Goodwin A, Nielsen N, Pilcher D, Nichol A, Saxena M, Shehabi Y, Young P; Australian and New Zealand Intensive Care Society Centre for Outcome and Resource Evaluation (ANZICS-CORE). Changes in Temperature Management of Cardiac Arrest Patients Following Publication of the Target Temperature Management Trial. Crit Care Med. 2018 Nov;46(11):1722-1730. doi: 10.1097/CCM.0000000000003339. PubMed PMID: 30063490. ICM

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このサイトの監修者

亀田総合病院
集中治療科部長　林 淑朗
【専門分野】
集中治療医学、麻酔科学