亀田メディカルセンター｜亀田総合病院 集中治療科【亀田ICUでちょっとひといき】

【論文】
Y.M. Arabi, F. Al-Hameed, K.E.A. Burns, et al; Saudi Critical Care Trials Group.
Adjunctive Intermittent Pneumatic Compression for Venous Thromboprophylaxis
N Engl J Med. 2019 Feb 18. doi: 10.1056/NEJMoa1816150.

【Reviewer】M.T.

【Summary】

• ICUに入室した重症成人患者に対して、ヘパリンによる抗凝固療法にIPC (intermittent pneumatic compression)による機械予防を併用しても、近位DVT発生率は下がらなかった。
• IPCのコスト、看護師の労力、患者の不快感を考慮すると、内科的DVT予防を行なっている患者にIPCによる機械予防を追加する必要はない。
• 対象患者に占める外科系患者と外傷患者の割合が少ないため、外科系患者と外傷患者に対して、この結果をそのまま採用することはできない。

【Research Question】
重症患者においてヘパリンによるDVT予防にIPCを追加することで下肢近位DVTの発生率が低下するか？

【わかっていること】

• 重症患者に対してヘパリンでの予防を行うことでDVTとPEの発生率が低下する。
  Alhazzani W, Lim W, Jaeschke RZ, Murad MH, Cade J, Cook DJ. Heparin thromboprophylaxis in medical-surgical critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med. 2013 Sep;41(9):2088-98.
• 外科系患者ではIPCによる機械予防でDVT発生率が低下する。
  Gould MK, Garcia DA, Wren SM, Karanicolas PJ, Arcelus JI, Heit JA, Samama CM. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e227S-e277S.
• 脳梗塞で入院した体動困難患者にIPCを使用するとDVT発生率が低下する。
  CLOTS (Clots in Legs Or sTockings after Stroke) Trials Collaboration, Dennis M, Sandercock P, Reid J, Graham C, Forbes J, Murray G. Effectiveness of intermittent pneumatic compression in reduction of risk of deep vein thrombosis in patients who have had a stroke (CLOTS 3): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2013 Aug 10;382(9891):516-24.
• 外科系患者・外傷患者では内科的DVT予防にIPCを追加することでDVT発生率が低下する。
  （2016年のCochrane reviewで採用された研究は、ほぼ全て外科系患者を対象とした研究だった）
  Kakkos SK, Caprini JA, Geroulakos G, Nicolaides AN, Stansby G, Reddy DJ, Ntouvas I. Combined intermittent pneumatic leg compression and pharmacological prophylaxis for prevention of venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Sep 7;9:CD005258.

【わかっていないこと】

• 内科系患者で薬理学的抗凝固療法にIPCを追加した際の効果はわかっていない。
• 重症患者を対象にヘパリン＋IPCとヘパリンを比較した研究はない。

【仮説／目的】
重症患者においてヘパリンによるDVT予防にIPCを追加することで下肢近位DVTの発生率が低下するかを評価する

【PICO】
P: ICUに入室した重症患者
Inclusion Criteria

• 内科疾患、術後、外傷患者
• 14-18歳以上の成人(成人の年齢の定義は地域による)
• 体重45kg以上 ・ICUに少なくとも72時間入室していると予想される
• 未分化/低分子ヘパリンの抗凝固療法に禁忌なし
• ICU入室後48時間以内に組み入れ

Exclusion Criteria

• 24時間以上IPCされた患者
• ICUに48時間以上滞在した患者
• ヘパリン以外の薬剤で抗凝固された患者
• 両側下肢にIPC、エコーができない患者
• 未分化/低分画ヘパリンで治療量の抗凝固療法をされた患者
• フルコードでない、7日以内に死亡が予想される、BSCの患者
• スリーブにアレルギーがある患者
• IVCフィルターのある患者

I: ヘパリンによるDVT予防にIPCによる機械予防を追加する
C: ヘパリンによるDVT予防のみ
O: 下肢近位DVT発生率

【期間】2014年7月〜 2018年8月

【場所】サウジアラビア、カナダ、オーストラリア、インドの20施設

【デザイン】国際多施設RCT

・事前プロトコルの有無： NCT02040103; ISRCTN44653506. protocol
・COI：King Abdulaziz City for Science and Technology King Abdullah International Medical Research Center（研究ファンド）から資金提供。1施設のみCompression Solutionsからデバイス提供。ファンドもデバイス提供会社も研究に関与していない。
・ランダム化の方法：中央コンピュータによるランダム化、ランダムブロックランダム化、層別ランダム化
・隠蔽化の有無：中央割付
・マスキングの有無と対象者：患者・医療者・エコー技師はブラインドされていない。エコー画像を評価する放射線科医はブラインドされている。

【N】2000

【介入】

• IPCは大腿までのマルチチャンバーカフを推奨。膝までのシングルチャンバーカフでも可。
• 足部のみのフットポンプは追加可。
• デバイスは18時間/日装着、8時間毎に取り外し皮膚観察とケアを行う。

【対象】

• 抗凝固療法中止中のみIPC使用可。

【両群共通】

• ヘパリン投与方法は2012年のACCPガイドラインに基づく
• 弾性ストッキングは使用不可。

【主要評価項目】近位DVT発生率

・評価期間：ICU入室3日目からICU退室・死亡・完全に動くことができる状態になる・試験開始28日のいずれかが生じるまで
・評価方法：超音波技師が下肢静脈エコーを行う（組み入れ後48時間以内、週2回、臨床的にDVTを疑う場合）。大腿静脈・膝窩静脈・下腿三分枝を1cm間隔で評価 。超音波技師と別のブラインドされた放射線科医が画像を評価。部分的/完全に静脈が圧縮されないときを近位DVTと定義する。

【副次評価項目】

• 広範囲近位DVTの発生率
• proximal DVT、distal DVT、prevalent DVT、incident DVTいずれかの下肢DVTの発生率
• PE発生率
• VTE（PEおよび上記の下肢DVTいずれか）の複合アウトカム
• VTEもしくは28日死亡の複合アウトカム
• safety outcomes

【解析】
・サンプルサイズ計算：検出力80%、α=0.05、control群のDVT発生率7%、absolute risk reduction 3%と仮定し、2000人とした。
・ITT解析の有無：modified ITT解析
・中間解析：サンプルサイズの33%と67%の時点で中間解析を行い、O'Brien-Fleming法に基づき、最終解析のp=0.048とした。
・主解析：主要評価項目はカイ二乗検定を行い、relative riskと95%CIを報告した。
・感度分析：あり
・per-protocol解析：あり

【結果】
・フローダイアグラムの解釈（フォローアップ、除外）：16053人が評価され、＊＊人が除外された。不適切な除外はなかった。2027人がランダム化され、1003人がIPC群、1024人がコントロール群だった。両群22人ずつ、エコー評価が行われなかった。
・集団特性（内的妥当性・外的妥当性）：中央値58歳、男性56-58%、ICU入室経路はERが50%、他病棟が30%、APACHE IIスコア20、患者背景は内科系77-79%、外科系13-15%、外傷7-9%、臓器サポートは人工呼吸器66%、昇圧薬36%程度の集団。ヘパリンによるDVT予防は、未分画ヘパリン58%、低分子量ヘパリン42%程度だった。IPC群の98.1%、コントロール群の10.2%でIPC使用された。IPC群のデバイスは、膝丈スリーブが79.4%、大腿丈スリーブが18.7%だった。
・アドヒアランス：プロトコル違反は両群とも2.8%ずつ、プロトコル逸脱はIPC群7.3%、コントロール群8.6%だった。
・主要評価項目：DVT発生率：IPC群37/957(3.9%)、コントロール群41/985(4.2%)、RR, 0.93(0.60-1.44)
・副次評価項目：

• 広範囲近位DVTの発生率：3.4% (34 of 991 patients) vs. 2.7% (27 of 1012 patients)( RR, 1.29; 95% CI, 0.78 to 2.12)
• 下肢DVTいずれかの発生率：9.6% (95 of 991 patients) vs. 8.4% (85 of 1012 patients) (RR, 1.14; 95% CI, 0.86 to 1.51)
• PE発生率：0.8% (8 of 991 patients) vs. 1.0% (10 of 1012 patients) (relative risk, 0.82; 95% CI, 0.32 to 2.06)
• VTEいずれかの複合アウトカム：10.4% (103 of 991 patients) vs. 9.4% (95 of 1012 patients) (RR, 1.11; 95% CI, 0.85 to 1.44)
• VTEもしくは28日死亡の複合アウトカム：23.3% (231 of 990 patients) vs. 24.0% (243 of 1011 patients) (RR, 0.97; 95% CI, 0.83 to 1.14)
• safety outcomes：皮膚障害：両群有意差なし、重篤な有害事象：報告なし、IPC群の63人（6.4%）で患者もしくは家族からの要請でIPC中止された。

【Strength/Limitation】

・Strength

• mITT解析でもper protocol解析でも感度分析でも同様の結果だった
• ほぼプロトコール通りの介入がされた
• 弾性ストッキングの使用制限でcontaminationのリスクを減らせた
• IPCでの皮膚障害に差はなかった

・Limitation

• control群での近位DVTの発生が予想より少なくpowerが減った
• 患者、医療者、超音波技師がblindされてない
• 週末のためbaseline/follow upエコーができなかった患者がいた
• 使用されたデバイスがまちまちだった

【論文の結論】
重症患者で薬物的血栓予防にIPCを追加しても、下肢近位DVT発生率を下げなかった

• 飛躍していないか：いない

【批判的吟味】
＜内的妥当性＞

• ランダム化比較試験である。
• concealmentされている。
• 恣意的な対象患者の除外はない。
• 結果解釈する放射線科医はmaskingされている。
• ベースラインは両群で同等だった。
• mITT解析されている。
• 複数の感度分析がされ、統計手法による交絡排除が行われた。
• 患者、医療者、エコー技師はmaskingされておらず、結果がsoft outcomeであり、情報バイアスが生じた可能性はあるが、研究の性質上、許容される。

＜外的妥当性＞

• 国際多施設研究である。
• プロトコールはシンプルでわかりやすく実行可能なものだった。
• 対象患者の体格はやや大きくて若年で、体重45kg未満は除外されている。
• 主に内科患者を対象としており、外科患者と外傷患者の割合が小さい。

【Implication】

• IPCとヘパリンの併用に関して、現行のガイドラインは外科系患者のエビデンスから間接的に弱く推奨しているが、これまでに内科系・重症患者を対象にIPCのDVT予防効果を検討した質の高い研究はなかった。
• 非常に質の高い大規模RCTであり、今後のpracticeを変える画期的な研究。
• IPCのカフのコストは調べられた範囲の市場価格で1組み3000-18000円程度。
• コスト、看護師の労力、患者不快感を考慮すると、ヘパリンでDVT予防を行なっている患者に対してIPCを追加する意義は乏しいと考えられる。
• ただし、主に内科系重症患者がエントリーされた研究であり、数が少ない外科系患者や外傷患者にそのまま結果を当てはめることはできない。

【本文サイト】 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1816150

【もっとひといき】コクランシステマティックレビューによるDVT予防

【引用】

1. Alhazzani W, Lim W, Jaeschke RZ, Murad MH, Cade J, Cook DJ. Heparin thromboprophylaxis in medical-surgical critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med. 2013 Sep;41(9):2088-98.
2. Gould MK, Garcia DA, Wren SM, Karanicolas PJ, Arcelus JI, Heit JA, Samama CM. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e227S-e277S.
3. CLOTS (Clots in Legs Or sTockings after Stroke) Trials Collaboration, Dennis M, Sandercock P, Reid J, Graham C, Forbes J, Murray G. Effectiveness of intermittent pneumatic compression in reduction of risk of deep vein thrombosis in patients who have had a stroke (CLOTS 3): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2013 Aug 10;382(9891):516-24.
4. Kakkos SK, Caprini JA, Geroulakos G, Nicolaides AN, Stansby G, Reddy DJ, Ntouvas I. Combined intermittent pneumatic leg compression and pharmacological prophylaxis for prevention of venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Sep 7;9:CD005258.