HIGH

post42.jpg【論文】Azoulay E, Lemiale V, Mokart D,et al.
Effect of High-Flow Nasal Oxygen vs Standard Oxygen on 28-Day Mortality in Immunocompromised Patients With Acute Respiratory Failure: The HIGH Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Nov 27;320(20):2099-2107. doi: 10.1001/jama.2018.14282. PubMed PMID: 30357270.

【Reviewer】Rena Hayashi, Ryohei Yamamoto

【Summary】

  • 免疫不全患者に対するHFNC(high flow nasal canula)は通常酸素と比べて死亡率を改善しない。
  • 免疫不全患者ではHFNCで粘らず、侵襲的人工呼吸管理に切り替えても良いかもしれない。

【Research Question】急性呼吸不全のある免疫不全患者において、High-flow nasal oxygen（HFNO） therapyは通常酸素と比較して予後を改善するか

【わかっていること】

  • 急性呼吸不全でICUに入室する免疫抑制患者は死亡率が高い。1-2)
  • 人工呼吸の必要性は免疫抑制患者において予後不良因子となる。1-2)
  • 人工呼吸を回避できるように酸素療法を行うことが管理目標の一つ。1-2)
  • NIVと通常酸素を比較した単施設RCTでは死亡と挿管率が低下 3)
  • NIVと通常酸素と比較した多施設RCTではNIVの有用性は示せなかった。4)
  • 加温加湿した酸素を鼻カニュラから供給するhigh-flow nasal oxygen therapy（HFNO）の有用性に関し通常酸素と比較したいくつかのRCTでは異なる結果が示されている。
  • HFNOは急性呼吸不全患者の非人工呼吸器期間を増加し、90日死亡率を低下させる（ FLORALI Study ）
  • 免疫抑制患者に関しては2つのRCT（FLORALI,GRRR-OH）のpost-hoc解析では異なる結果が示された。（表参照）5〜6）
  • 多施設pilot RCTではHFNOはventuri maskと比較し、不快感、呼吸困難感、口渇感を改善できなかった。7)

【わかっていないこと】

  • 急性呼吸不全に陥った免疫抑制患者においてHFNO therapyの有用性は不確かなままである。

【仮説/目的】免疫抑制患者においてHigh-flow nasal oxygen therapyは通常酸素と比較し28日死亡率を低下させる。

【PICO】P：急性呼吸不全のある免疫不全患者
Inclusion Criteria:
* 18歳以上で、ICUに入室した患者
* PaO2 < 60 mmHg or SpO2 (room air) < 90% or RR> 30 回/分
* 酸素流量6 L/分以上を必要とする患者
* 免疫が抑制されたことのあるまたは免疫抑制中患者
* 患者 or 代理人から同意を得られた患者
・免疫抑制：以下のうちのどれか
* 3ヵ月以上のステロイド使用
* 高用量(>0.5mg/kg/d)のステロイド使用
* その他の免疫抑制剤の使用
* 固形臓器移植
* 過去5年以内に化学療法を必要とする固形腫瘍
* 血液悪性腫瘍(診断され治療を受けた時期に関わらず)
* 原発性免疫不全

Exclusion Criteria：
・AIDSに罹患している
・死が差し迫っている
・患者による治療の拒否がある
・解剖学的理由で鼻カニュラを装着できない
・高CO2血症 (Paco2 ≧50 mm Hg)の患者
・心原性肺水腫
・妊婦・授乳中
・フランスの医療保険に加入していない
・6日以内に手術を受けている患者

I：High-flow nasal oxygen therapy
C：通常酸素
O：28日死亡率

【期間】2016年5月〜2017年12月

【場所】フランス、the Groupe de Recherche Respiratoire en Réanimation Onco-Hématologique (GRRR-OH) に所属した32 hospital (24 university-affiliated and 8 non-university-affiliated)

【デザイン】多施設オープンラベルRCT

  • 事前プロトコルの有無: NCT02739451. Protocol
  • ランダム化の方法：Webベースのランダム化、permutation blocks having a fixed size of 4、施設・Flow >9 L/min vs ≦9 L/min, 昇圧剤の有無、time since ICU admission (≦2 vs ≧3 days)で層別化
  • 隠蔽化の有無：あり
  • マスキングの有無と対象者：なし

【N】778

【介入】

  • 酸素流量50 L/min、FiO2 100%で開始しSpO2 95%以上を目標に管理
  • 開始3日以内は少なくとも酸素流量50 L/minを保つ。必要があれば酸素流量60 L/minに上げても良い。
  • FiO2はSpO2 95%以上を保てるようであれば徐々に減量。
  • 人工呼吸器管理が必要な患者は喉頭鏡使用中、抜管直後にHFNOを使用。
  • 不快感がある患者では不快感がなくなるまで酸素流量を下げた。
  • 著しい不快感または皮膚の損傷が生じたときのみstandard oxygen therapyを使用。
  • そのような例ではHFNOが再び耐えられるようになるまでventuri maskを使用。
  • HFNOを離脱する際のCriteriaは, 呼吸疲労の臨床所見改善、P/F比>300、通常酸素において酸素流量6 L/min未満でSpO2 95%以上を保てること。
  • HFNOから離脱後、常に酸素流量6L/min以上を必要とする患者はHFNOに戻した。

【対象】

  • 酸素投与には鼻カニュラ, マスク (リザーバー付きorリザーバーなし) (ベンチュリーsystemありorなし) (混合可)
  • 酸素流量はSpO2 95%以上を保つよう調節。
  • HFNOはstandard oxygen therapyが失敗したが挿管を望まない患者に使用可。
  • ICU退室は酸素流量6 L/min未満でSpO2 95%以上を保てた患者に考慮。

【両群共通】

  • 酸素療法以外の全ての治療の決定は医師の裁量。
  • 両群ともすべての患者は現地で管理されているプロトコルに沿って最善の治療がなされた。
  • 両群とも割付けられてから15分以内に治療が開始された。
  • NIVは利益がないまたは有用性がない可能性があるため、高CO2血症または肺水腫がある場合のみ使用された。
  • 両群とも挿管の決定は治療反応性、臨床状況 (SpO2、呼吸数、呼吸努力の徴候、気管分泌物の量)をもとになされた。
  • 人工呼吸器の設定は最善の標準治療に基づいて実施された。

【主要評価項目】28日死亡率

【副次評価項目】

  • 28日以内に人工呼吸器が必要となる割合
  • 呼吸回数
  • 最も低いP/F比
  • 快適さのscore(0:非常に不快, 10:最も快適)
  • 呼吸困難感のscore(0:呼吸困難感なし、10:呼吸困難感がとても強い)
  • ICU・病院入院期間
  • ICUで感染症に罹患した割合

【解析】

  • サンプルサイズ計算：通常酸素投与群の28日死亡を30％と仮定。ARR10%としてHFNO群で20%になると予測（FLORALIのpost-hocから）。α 0.05、power 90%で779人と算出
  • ITTの有無：あり
  • 中間解析：100人の死亡が発生したとき。Haybittle-Peto boundary。

【結果】

  • フローダイアグラムの解釈（フォローアップ、除外）：スクリーニングからの除外率は47%。脱落0%。不適当な除外はなし。
  • 集団特性（内的妥当性・外的妥当性）：年齢は64歳程度、男性は6-7割、化学療法をしている人がほとんどで、幹細胞移植をしているのが3割。ICU滞在期間は8カ月程度と両群とも長い。HFNO群ではもともとNIVやHFNOを使用していた患者が多い。それ以外に関しては両群はほぼ同等。
  • アドヒアランス：
    *HFNO群のすべての患者は、割付された後すぐに流速50L/min以上、FiO2 100%を維持するよう持続的HFNOが開始。
    * HFNOが耐えられない12人の患者はHFNOからventuri maskに変更され、そのうち3人が死亡。
    * 標準酸素群では、平均酸素流量は10L/minであった。29.5%が鼻カニューレ、23.5%がリザーバーなしのマスク、40.6%がリザーバーマスク、6.4%がventuri maskを用いられた。
    * 挿管を望まない標準酸素群のうち30人(7.7%)の患者はHFNOに変更され、そのうち14人(46.7%)が死亡した。
  • 主要評価項目：28日死亡率　35.6% vs 36.1% MD-0.5 (-7.3 to 6.3) HR 0.98 (0.77 to 1.24) P=0.94
  • 副次評価項目
    * 人工呼吸器が必要となる割合：有意差なし
    * 挿管割合：有意差なし
    * 呼吸回数：装着後6時間時点において, HFNO群で有意に低かった（ただし-1.8回）
    * P/F比：装着後4日まで, HFNO群で有意に高かった
    * 不快感・呼吸困難感：有意差なし
    * ICUでの感染症罹患：有意差なし
    * ICU・病院入院期間：有意差なし
  • Sub group
    ・すべて有意差なし
  • Post Hoc Outcomes
    * 昇圧薬・腎代替療法の必要性：有意差なし
    * 挿管までの平均期間：有意差なし
    * 挿管された患者の死亡率：有意差なし
    * 癌の有無での28日死亡率：有意差なし
    * 90日死亡率：有意差なし

【Strength・Limitation】

  • Limitation
    * 参加施設はフランスに限られている
    * NIVとhigh-flow nasal oxygen therapyを組み合わせた治療に関して評価していない
    * マスキングできていない。
    * 上限なくSpO2 95%以上を保つように設定されているが, 酸素の害があるかもしれない
    * 層別化因子を調整した解析はしていない。
    * secondary analysesの結果は多重検定であることを考慮して解釈すべき。

【論文の結論】
急性呼吸不全に罹患した重篤な免疫抑制患者において,high-flow nasal oxygen therapyは通常酸素と比較して28日死亡率を改善しない。

  • 飛躍していないか
    いない

【批判的吟味】
＜内的妥当性＞

  • ランダム化、隠蔽化、層別化がしっかり行われている
  • マスキングされていない

＜外的妥当性＞

  • 多施設だがフランス単一国
  • ICUに長期滞在する化学療法による免疫不全がメイン
  • SpO2 95%以上を保つことは今日の常識から外れる
  • NIVとhigh-flow nasal oxygen therapyを組み合わせた治療に関して評価されていない

【Implication】
　通常酸素と比較してHFNCでP/F比が改善するということは臨床上よく経験され、「これは良いデバイスだ！」という議論になりがちであるが、果たして臨床的意義のあるアウトカムを改善するか、すなわち、人工呼吸への移行や死亡に影響を与えるかはわかっていなかった。今回研究で呼吸回数（1.8回の減少だが）やP/F比が良くなること示されたが、それにもかかわらず、臨床的に重要なアウトカムは改善しなかった。
　本研究の結果からは免疫不全患者で積極的にHFNOを使う理由はなさそうである。Secondary endpointsで, high-flow nasal oxygen therapyは挿管率が減少する傾向があるがこれはあくまで一つの仮説である。HFNCの害として高濃度酸素投与、侵襲的人工呼吸開始の遅れなどの問題もあり、通常の酸素療法で病棟管理され重症呼吸不全で通常酸素では管理困難でICU入室となるような場合はHFNCで粘るより、侵襲的人工呼吸を開始した方がよさそうである。

【本文サイト】https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2710775?resultClick=1

【もっとひといき】

【引用】

  1. Azoulay E, Pickkers P, Soares M, et al; Efraim Investigators and Nine-I Study Group. Acute hypoxemic respiratory failure in immunocompromised patients: the Efraim multinational prospective cohort study. Intensive Care Med. 2017;43(12):1808-1819. doi:10.1007/s00134-017-4947-1
  2. Canet E, Osman D, Lambert J, et al. Acute respiratory failure in kidney transplant recipients: a multicenter study. Crit Care. 2011;15(2):R91. doi:10.1186/cc10091
  3. Lemiale V, Mokart D, Resche-Rigon M, et al; Groupe de Recherche en Réanimation Respiratoire du patient d'Onco-Hématologie (GRRR-OH). Effect of noninvasive ventilation vs oxygen therapy on mortality among immunocompromised patients with acute respiratory failure: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;314(16):1711-1719. doi:10.1001/jama.2015.12402
  4. Hilbert G, Gruson D, Vargas F, et al. Noninvasive ventilation in immunosuppressed patients with pulmonary infiltrates, fever, and acute respiratory failure. N Engl J Med. 2001;344(7):481-487. doi:10.1056/NEJM200102153440703
  5. Frat J-P, Ragot S, Girault C, et al; REVA Network. Effect of non-invasive oxygenation strategies in immunocompromised patients with severe acute respiratory failure: a post-hoc analysis of a randomised trial. Lancet Respir Med. 2016;4(8):646-652. doi:10.1016/S2213-2600(16)30093-5
  6. Lemiale V, Resche-Rigon M, Mokart D, et al. High-flow nasal cannula oxygenation in immunocompromised patients with acute hypoxemic respiratory failure: a Groupe de Recherche Respiratoire en Réanimation Onco-Hématologique study. Crit Care Med. 2017;45(3):e274-e280. doi:10.1097/CCM.0000000000002085
  7. Lemiale V, Mokart D, Mayaux J, et al. The effects of a 2-h trial of high-flow oxygen by nasal cannula versus Venturi mask in immunocompromised patients with hypoxemic acute respiratory failure: a multicenter randomized trial. Crit Care. 2015;19:380. doi:10.1186/s13054-015-1097-0

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このサイトの監修者

亀田総合病院
集中治療科部長　林 淑朗
【専門分野】
集中治療医学、麻酔科学