亀田メディカルセンター｜亀田総合病院 集中治療科【亀田ICUでちょっとひといき】

【論文】
Self WH, Semler MW, Wanderer JP, et al; SALT-ED Investigators. Balanced Crystalloids versus Saline in Noncritically Ill Adults. N Engl J Med. 2018 Mar 1;378(9):819-828. doi: 10.1056/NEJMoa1711586. Epub 2018 Feb 27. PubMed PMID: 29485926; PubMed Central PMCID: PMC5846618.

【Reviewer】Ryohey Yamamoto

【Research Question】Emergency Department (ED)を受診し非集中治療病棟に入院した患者において生理食塩液とBalanced crystalloidのどちらの方がHospital free day alive 28が長いか

【わかっていること】

• 生理食塩液の投与はER、一般病棟、ICU、手術室で行われるもっともコモンな介入の一つである。¹⁾
• アメリカでは２億L以上のクリスタロイドが使用されている。¹⁾
• 人間の血清Cl値（94-111mmol/l）よりも生理食塩液のCl値（154mmol/l）は高い
• 生理食塩液は一般的に高Cl性の代謝性アシドーシスを引き起こし、腎臓の炎症、腎臓の還流を障害する^4-8)。
• エビデンスの集積により、生理食塩液は腎障害を起こし、重症疾患からの回復を阻害しているかもしれないことが示唆されている^9-15)
• 乳酸リンゲル液（109mmo/l）やPlasma-Lyte A（98mmo/l）などのBalanced crystalloidの方が人体の組成に近い。
• 昨今の研究ではICUや手術室での生理食塩液とBalanced crystalloidを比較している^9-18)
• 輸液は多くの患者に使用されるため小さな差異でも社会に与えるインパクトが大きい

【わかっていないこと】

• 非集中治療患者において等張クリスタロイドが患者のアウトカムに与える影響

【仮説/目的】
非集中治療患者において生理食塩液と比べてBalanced crystalloidの方がHospital free day aliveが長く、AKIの発症が低い

【PICO】
P：バンダービルト大学EDを受診してICU外に入院した患者
Inclusion Criteria:

• 18歳以上
• バンダービルトのEDに来院した患者全て
• 臨床医が輸液が必要と判断した患者
• 臨床医が入院が必要と判断した患者

Exclusion Criteria:輸液が500ml未満の患者、18歳未満
I：0.9%生理食塩液
C：Balanced crystalloid（乳酸リンゲル液もしくはPlasm Lyte A）
O：Hospital free day alive 28

【期間】2016年1月1日?2017年4月30日

【場所】バンダービルト大学の成人ED（75000人/年の患者がくる三次医療期間）

【デザイン】単施設オープンラベルクラスターランダム化多重クロスオーバー試験

• 事前プロトコルの有無: あり
• ランダム化の方法： 最初の月にどちらの輸液を行うかをランダム化、その後は毎月生理食塩液かBalanced crystalloidを交互に投与。個人がランダム化されるわけではない
• 隠蔽化の有無： なし
• マスキングの有無と対象者： データ評価者のみマスキング

【N】13347

【介入】0.9%生理食塩液

【対象】乳酸リンゲル液もしくはPlasma Lyte A
多重クロスオーバー試験のため最初の月はランダムに投与する輸液が決定されて以降はBCとNSの投与を月毎に繰り返す。BCの月ではEDでは全例BCが投与される。
SALT ED,輸液,Fluid,生理食塩液,Balanced crystalloid

【主要評価項目】

• Hospital free day alive 28 （死亡を0とする）

【副次評価項目】

• AKI stage2以上（KDIGOのCre基準とRRT基準）
• Major Adverse Kidney Events within 30 days (MAKE 30) ：主要な腎への有害事象（死亡、新規のRRT、持続的な腎機能障害（ベースラインのCre≧200%））
• 院内死亡
• 入院期間
• ICU free day at 28
• Ventilator free day at 28
• Vasopressor free day at 28
• 28日間での新規のRRTの割合
• 28日間での新規のRRTの期間
• 28日間での最大Cre
• 28日間でのベースラインからのCreの変化
• 代謝性アシドーシスとアルカローシスの発症
• 高Cl血症と低Cl血症の発症

【サブグループ解析】

• 診断毎（外傷、敗血症、DKA、脳出血）
• 重症度（昇圧剤、人工呼吸、APACHE２）
• 腎機能（RRT前の末期腎不全、KDIGO　AKI stage２以上、RRT）
• 輸液
• 入院場所（一般病棟、循環器病糖、外科病棟、Any ICU）

【解析】

• サンプルサイズ計算：Hospital free day alive 28を25日と見込んで、標準偏差を2日、α0.05、検出力90%として14000人組み入れればSD2日は0.110になり、6000人だと0.167になると予測した。0.5日の差を検出できるよう計算すると15000人と算出。
• ITTの有無： あり
• 中間解析： 6ヶ月目
• 交互作用： 検定あり
• 感度解析： あり
• 主要評価の解析： Wilcoxon rank -sum test。多変量解析では研究グループの独立因子と交絡因子（年齢、性別、人種、内科・循環器・外科・外傷入院、）
• 多重検定への対処：Secondary outcomeをBonferroniで対処

【結果】

• フローダイアグラムの解釈（フォローアップ、除外）
  16ヶ月で19949人がEDで等張輸液が投与され入院した。3689人は輸液が500ml未満であり除外され、2913人はEDからICUに入院した。最終的に13347人が組み入れられ、6708人がBalanced crystalloid群、6639人が生理食塩液に割り付けられた。35%の患者のベースラインのCreはわからないため算出した。
• 集団特性（内的妥当性・外的妥当性）
  二群は同等。
  年齢の中央値は53-4歳で、女性が50%程度。白人が80%弱で一般内科の受信が70%程度、外科患者は20%弱、Creの中央値は0.9程度であった。EDでの輸液は平均で1600ml、中央値で1080ml程度であった。
  生理学的パラメーターの推移は以下

• アドヒアランス
  1567人が割付に合わない輸液をうけた。
  アドヒアランスは88%。
• 主要評価項目
  HFDA28はRRR15.7%、ARR0.9%、NNH114

Outcome	BD n=6708	NS n=6639	Adjusted OR	P value
Hospital free day alive at 28	25 (22-26)	25 (22-26)	0.98 (0.92-1.04)	0.41
MAKE30	315 (4.7)	370 (5.6)	0.82 (0.70-0.95)	0.01
死亡	94 (1.4)	102 (1.5)	0.89
新規RRT	18 /6582 (0.3)	31 /6530 (4.5)	0.56
200%を越えたCre	253/6582 (3.8)	293 /6530 (4.5)	0.84
Stage2以上	528/6582 (8.0)	560/6530 (8.6)	0.91 (0.80-1.03)	0.14
院内死亡	95 (1.4)	105 (1.6)	0.88 (0.66-1.16)	0.36

サブグループ解析

【Strength・Limitation】

• Strength
  ・アドヒアランスが高い
  ・実践的研究

• Limitation
  ・単施設
  ・オープンラベル
  ・アウトカムはHospital free day alive
  ・患者の詳細情報はわからない
  ・入院後の輸液はわからない
  ・乳酸リンゲル液が95%でPlasm lyte Aとの比較は不明

【論文の結論】
EDを受診しICU外へ入院した患者において、Balanced crystalloidは生理食塩液と比較してHospital free day alive 28を改善しない

• 飛躍していないか
  いない

【批判的吟味】
＜内的妥当性＞

• 確かにクラスターRCTではあるが、ランダム化が働いたのは最初の月の介入がどちらかという部分
• Nがおおきく、群間差がほぼない
• 患者がランダム化されたわけではないので未知の交絡因子はあるかもしれない（このくらいの規模になると気にしなくてもよいのかもしれないが）
• 患者中心のアウトカムを採用（アメリカでは入院日数は重要）
• 解析で感度分析・交互作用検定もしており頑健性が高い
• 事前に規定したモデルで解析している

＜外的妥当性＞

• 単施設研究でありかつ単一国であることで外的妥当性は下がる
• 除外された患者が少ない

【Implication】
　入院を要するED患者において理食塩液はHospital free day alive 28は変えないが、有害事象は増やすかもしれないという結果。生化学データの推移が美しい。
　本研究の問題点はクロスオーバー試験であり未知の交絡因子が調整できないこと（一応クラスターRCTではるが）、単施設、単一国で外的妥当性が低いことである。これらを鑑みると、生理食塩液は必ず害とは言えないが、しかし、我々は利益の扱いよりも害の扱いの方がより慎重になるべきである。悪いかもしれないと考えられているものを敢えて使用する必要はない。ARR0.9%でありNNH114であるが、EDの輸液はほぼすべての受診患者が受ける介入行為であり、すなわち患者全体に関わる問題である。この点で社会的なインパクトが高いと考えられる。
　私は高K患者にK投与を避けることが当たり前であるように高Clになる患者にClリッチな輸液は投与すべきではないと考えている。以前から当ICUでは生理食塩液を使用しないようにしており引き続きメインの輸液として生理食塩液を使用すると言うことはないであろう。
　一方で当ERではまだ生理食塩液を使用しているがこれは配合変化を考慮してのことである。現在薬剤師に配合変化の問題を再度確認中であるが、近い内に救急外来の基本の輸液もBalanced crystalloidになるよう調整する予定である。

なお、PLUS study (Plasma-lyte vs Saline in ICU resuscitation fluid)というPlasma lyte と生理食塩液を比較した大規模RCT（N=8800）が進行中である。 先日Noosaにいった方から聞いた話によるとBellomo先生曰く「 Single center, unblinded RCTの過ちを繰り返すな。EGDTもAPCも多施設でやったら否定された。このままやんなさい」と言っていたとのこと。こっちの結果も楽しみである。

【本文サイト】http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1711586

【もっとひといき】SMART
NEJM Quick video

【引用】

1. Myburgh JA, Mythen MG. Resuscitation fluids. N Engl J Med 2013;369:1243-1251.
2. Semler MW, Rice TW. Saline is not the first choice for crystalloid resuscitation fluids. Crit Care Med 2016;44:1541-1544.
3. Young P. Saline is the solution for crystalloid resuscitation. Crit Care Med 2016;44:1538-1540.
4. Wilcox CS. Regulation of renal blood flow by plasma chloride. J Clin Invest 1983;71:726-735.
5. Bullivant EM, Wilcox CS, Welch WJ. Intrarenal vasoconstriction during hyperchloremia: role of thromboxane. Am J Physiol 1989;256:F152-F157.
6. Kellum JA, Bellomo R, Kramer DJ, Pinsky MR. Etiology of metabolic acidosis during saline resuscitation in endotoxemia. Shock 1998;9:364-368.
7. Yunos NM, Kim IB, Bellomo R, et al. The biochemical effects of restricting chloride-rich fluids in intensive care. Crit Care Med 2011;39:2419-2424.
8. Zhou F, Peng ZY, Bishop JV, Cove ME, Singbartl K, Kellum JA. Effects of fluid resuscitation with 0.9% saline versus a balanced electrolyte solution on acute kidney injury in a rat model of sepsis. Crit Care Med 2014;42(4):e270-e278.
9. Shaw AD, Bagshaw SM, Goldstein SL, et al. Major complications, mortality, and resource utilization after open abdominal surgery: 0.9% saline compared to Plasma-Lyte. Ann Surg 2012;255:821-829.
10. Yunos NM, Bellomo R, Hegarty C, Story D, Ho L, Bailey M. Association between a chloride-liberal vs chloride-restrictive intravenous fluid administration strategy and kidney injury in critically ill adults. JAMA 2012;308:1566-1572.
11. Yunos NM, Bellomo R, Glassford N, Sutcliffe H, Lam Q, Bailey M. Chloride-liberal vs. chloride-restrictive intravenous fluid administration and acute kidney injury: an extended analysis. Intensive Care Med 2015;41:257-264.
12. Raghunathan K, Shaw A, Nathanson B, et al. Association between the choice of IV crystalloid and in-hospital mortality among critically ill adults with sepsis. Crit Care Med 2014;42:1585-1591.
13. Shaw AD, Raghunathan K, Peyerl FW, Munson SH, Paluszkiewicz SM, Schermer CR. Association between intravenous chloride load during resuscitation and in-hospital mortality among patients with SIRS. Intensive Care Med 2014;40:1897-1905.
14. Rochwerg B, Alhazzani W, Sindi A, et al. Fluid resuscitation in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med 2014;161:347-355.
15. Semler MW, Wanderer JP, Ehrenfeld JM, et al. Balanced crystalloids versus saline in the intensive care unit: the SALT randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:1362-1372.
16. Semler MW, Self WH, Wanderer JP, et al. Balanced crystalloids versus saline in critically ill adults. N Engl J Med 2018;378:829-839.
17. Hammond NE, Bellomo R, Gallagher M, et al. The Plasma-Lyte 148 v Saline (PLUS) study protocol: a multicentre, randomised controlled trial of the effect of intensive care fluid therapy on mortality. Crit Care Resusc 2017;19:239-246.
18. Zampieri FG, Azevedo LCP, Corrêa TD, et al. Study protocol for the Balanced Solution versus Saline in Intensive Care Study (BaSICS): a factorial randomised trial. Crit Care Resusc 2017;19:175-182.
19. Moritz ML, Ayus JC. Maintenance intravenous fluids in acutely ill patients. N Engl J Med 2015;373:1350-1360.
20. Self WH, Semler MW, Wanderer JP, et al. Saline versus balanced crystalloids for intravenous fluid therapy in the emergency department: study protocol for a cluster-randomized, multiple-crossover trial. Trials 2017;18:178-178.