SMART

post21.jpg【論文】Semler MW, Self WH, Wanderer JP, et al; SMART Investigators and the Pragmatic Critical Care Research Group. Balanced Crystalloids versus Saline in Critically Ill Adults. N Engl J Med. 2018 Mar 1;378(9):829-839. PMID: 29485925

【Reviewer】Ryohey Yamamoto

【Research Question】ICUに患者において生理食塩液とBalanced crystalloidのどちらの方がMajor Adverse Kidney Events by 30days（MAKE 30）が多いか

【わかっていること】

  • ICUにおいて輸液はコモンな治療介入である 1)
  • 歴史的には0.9％生理食塩液（以下NS）がもっとも使用されてきた 2, 3)
  • 生理食塩液投与は高Cl性代謝性アシドーシス、AKI、死亡と関連する 4-7)
  • 血清に近いよう調整された輸液（乳酸リンゲル液やPlasma-Lyte AのようなBalanced crystalloids、以下BD）が生理食塩液の代わりに投与されるようになってきた 8)
  • いくつかの観察研究、前後比較試験でBDを使用は低いAKI、RRT、死亡と関連すると報告されている 5, 6, 9, 10)
  • 二つのパイロット研究ではBDとNSを比較して患者アウトカムに差はなかった 11, 12)

【わかっていないこと】
ICU患者においてBDとNSで患者アウトカムに違いはあるか

【仮説/目的】
ICU患者においてNSと比較してBDを使用する方が死亡が低い、新規ＲＲＴが少ない、永続的な腎障害が少ない

【PICO】
P：成人ICU患者
Inclusion Criteria: バンダービルト大学メディカルセンターの成人ICUに入院した患者
Exclusion Criteria: 18歳未満
I：0.9％NS
C：BD（乳酸リンゲル液もしくはPlasma Lyte）
O：Major adverse kidney event by hospital discharge or day30 （MAKE30）

【期間】2016年1月1日〜2017年4月30日

【場所】バンダービルト大学（アメリカ）

【デザイン】単施設オープンラベルクラスターランダム化多重クロスオーバー試験

  • 事前プロトコルの有無: NCT02444988 and NCT02547779. Protocol
  • ランダム化の方法：Medical, Neuro, Cardiac, Trauma, Surgicalの5つのICUをクラスターランダム化し月毎にBDかNS投与。ランダム化はブロックランダム化でAかBか決定し割付
    post21_2.gif
  • 隠蔽化の有無：なし
  • マスキングの有無と対象者：データ評価者のみ

【N】15802

【介入】0.9％NS

【対象】BD（乳酸リンゲル液もしくはPlasma Lyte A）

post21_3.gif【主要評価項目】Major Adverse Kidney Event within 30 days（MAKE 30）：死亡、新規RRT、持続的腎障害（ベースラインのCreから≧200％の上昇）

【副次評価項目】

  1. In-Hospital Mortality
  2. 60 day Mortality
  3. In-ICU Mortality
  4. ICU-free days to day 28
  5. Vasopressor-free days to day 28
  6. Ventilator-free days to day 28
  7. Incidence of new RRT in the first 28 days
  8. Duration of new RRT in the first 28 days
  9. Dialysis-free survival to day 28
  10. Peak creatinine in the first 28 days
  11. Change from baseline to peak creatinine in the first 28 days
  12. Peak serum chloride
  13. Change in serum chloride by generalized estimating equations
  14. Change in serum bicarbonate by generalized estimating equations
  15. Urinary biomarkers of pre-renal and intra-renal etiologies of acute kidney injury

【解析】

  • サンプルサイズ計算：NS群でのMAKE30を15％と仮定しRRR12%、ARR1.9%、α0.05、検出力90％として14000人と見積もった
  • ITTの有無：あり
  • 中間解析：あり
  • 感度分析：あり
  • 交互作用検定：あり

【結果】

  • フローダイアグラムの解釈（フォローアップ、除外）
    ・15904人が5つのICUに入室し、15802人が組み入れられ、7860人がNS群、7942人がBD群に割り付けられた。除外は年齢のみ。
  • 集団特性（内的妥当性・外的妥当性）
    ・集団は同等。
    ・年齢の中央値は58歳で男性が57%程度、体重80kg、CKDは17%強、ERからが50%、院内からは10%、手術が20%程度の集団。敗血症は15%、TBIが9%弱、人工呼吸が35%弱、Creの中央値は0.89。
    ・輸液は以下
    post21_4.gif・生化学データの推移は以下

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  • アドヒアランス：BD群でNS投与を受けたのは426人、NS群でBD投与をうけたのは343人。アドヒアランスは91.2%。
  • 主要評価項目
  • MAKE 30　14.3% vs 15.4% (OR, 0.91; 95% CI 0.84-0.99. Conditional odds ratio, 0.90; 95% CI, 0.82-0.99; p=0.04) NNT 94
  • 副次評価項目
    ・退院前もしくは30日時点の死亡：10.3% vs 11.1% p=0.06
    ・新規RRT：2.5% vs 2.9% p=0.08
    ・持続的な腎機能障害：6.4% vs 6.6% p=0.60
    ・ICU free day, ventilator free days, vasopressor free days, Stage 2 (or higher) AKI developing after enrolmentは有意差なしpost21_6.gif・内科、神経ICU、敗血症、ではBDの方が好ましい

【Strength・Limitation】

  • Strength
    ・サンプルサイズが多く、1%の差をみつけることができた
    ・Orderから輸液投与の遅れをへらしたシステム構築
    ・入室患者のほとんどを組み入れできたことから選択バイアス、一般化可能性が高い
  • Limitation
    ・単一施設の教育病院であること
    ・オープンラベルであること
    ・死亡やCreは客観的なアウトカムではあるが、RRTは医師の主観で導入されるためパフォーマンスバイアスがある
    ・退院も生存扱いとしているため過大評価している可能性

【論文の結論】
成人ICU患者において、Balanced Crystalloidを投与することは生理食塩液投与と比べて、死亡、新規RRT、持続的な腎障害の複合アウトカムを改善する

  • 飛躍していないか
    いない

【批判的吟味】
＜内的妥当性＞

  • サンプル数が多く差を検出できた
  • 脱落がない
  • 十分すぎるほどの感度解析で頑健性を保証
  • クラスターランダム化とブロックランダム化と多重クロスオーバーの複合デザインであることが個人ランダム化と比べてどのくらい未知の交絡因子が断ち切れているかはわからない
  • オープンラベルである
  • アウトカムは複合アウトカム
  • 新規RRTと200%Cre増加は案外臨床上妥当なアウトカム（他の研究ではGFR25％増加をアウトカムにしているものがあるが、臨床的に意義があるのは新規RRTや200％増加）

＜外的妥当性＞

  • 単一施設、単一国で外的妥当性が低い
  • ICUの重症度（死亡率10%程度）としてはさほど高くない集団であり、ICUの特性により効果は変わるかもしれない
  • 輸液の中央値は1000程度、これで差が出るのだからすごいが。輸液量が多くなれば差は増えるかも
  • サブグループ解析で敗血症のような重症な疾患だと効果が顕著（25.2% vs 29.4% adjusted OR 0.80; 95% CI 0.67-0.97, p=0.02）

【Implication】
ICU患者において生理食塩液の使用で主要な腎合併症が増えるという結論。美しい解析と論文の構造をしている。GEEの曲線がきれい。

　以前からNSと腎障害の関連が言われており、当ICUでは開設から一律に乳酸リンゲル液の1Lパック（大きくて付け替えが楽で安い）を使用していた。

  • 実は生理食塩液1Lと乳酸リンゲル液1Lは25円くらいしか変わらない
    　当院採用ラクテック500ml/1L　200/259円　生理食塩液500ml/1L　149円/233円
  • 実は生理食塩液の方が高Kを起こすかもしれない（アシドーシスにより組織からKが放出され結果としてリンゲル液より高Kになる）13-16)
  • 生理食塩液投与は高Cl性代謝性アシドーシス/AKI/死亡と関連する
  • 以上よりICUのような大量輸液が必要な環境では生理食塩液が害となる可能性が高い


　今回の研究ではサンプル数を増やすことで統計学的有意差を見出したが、この1％の差は臨床的に重要だろうか。我々は非常に重要であると考えている。なぜなら1％の差も社会全体で考えれば大きな差となるからである。SMARTから死亡割合が10％程度のICUで生理食塩液を94人に使用すると1人主要な腎合併症が増えるということがわかった。当院のICUでは同等かより高い重症度で年間900例くらいの入室なので生理食塩液を使用することで不要な腎合併症を年間10人以上は減らすことが推定される。これを社会全体に適用できればインパクトは大きいと考えている。

　2015年に報告されたSPLIT studyではANZICSの3つのICUでBalanced crystalloidと生理食塩液を比較してAKIの発症、Creの2倍以上の上昇、0.5倍以上上昇しかつ3.96≦が増えるかを検証したが有意差はなかった。（AKI 9.6% vs 9.2%, 院内死亡 7.6% vs 8.6%）この研究でも院内死亡はBDで低い傾向があること、敗血症で効果がありそうであることはSMARTと類似している点である。
　現在N=8800の大規模RCTであるPLUS研究が進行中である。PLUS studyは多施設大規模二重盲検RCTであり、SMARTの弱点であるオープンラベル、単施設であることを克服したRCTであり、結果が楽しみである。

【本文サイト】http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1711584

【もっとひといき】SALT ED

【引用】

  1. Myburgh JA, Mythen MG. Resuscitation fluids. N Engl J Med 2013;369:1243-1251.
  2. Finfer S, Liu B, Taylor C, et al. Resuscitation fluid use in critically ill adults: an international cross-sectional study in 391 intensive care units. Crit Care 2010;14:R185-R185.
  3. Awad S, Allison SP, Lobo DN. The history of 0.9% saline. Clin Nutr 2008;27:179-188.
  4. Yunos NM, Kim IB, Bellomo R, et al. The biochemical effects of restricting chloride-rich fluids in intensive care. Crit Care Med 2011;39:2419-2424.
  5. Yunos NM, Bellomo R, Hegarty C, Story D, Ho L, Bailey M. Association between a chloride-liberal vs chloride-restrictive intravenous fluid administration strategy and kidney injury in critically ill adults. JAMA 2012;308:1566-1572.
  6. Raghunathan K, Shaw A, Nathanson B, et al. Association between the choice of IV crystalloid and in-hospital mortality among critically ill adults with sepsis. Crit Care Med 2014;42:1585-1591.
  7. Rochwerg B, Alhazzani W, Sindi A, et al. Fluid resuscitation in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med 2014;161:347-355.
  8. Hammond NE, Taylor C, Finfer S, et al. Patterns of intravenous fluid resuscitation use in adult intensive care patients between 2007 and 2014: an international cross-sectional study. PLoS One 2017;12(5):e0176292-e0176292.
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  13. Weinberg L, Harris L, Bellomo R, Ierino FL, Story D, Eastwood G, Collins M,
    Churilov L, Mount PF. Effects of intraoperative and early postoperative normal
    saline or Plasma-Lyte 148® on hyperkalaemia in deceased donor renal
    transplantation: a double-blind randomized trial. Br J Anaesth. 2017 Oct
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  14. Modi MP, Vora KS, Parikh GP, Shah VR. A comparative study of impact of infusion of Ringer's Lactate solution versus normal saline on acid-base balance and serum electrolytes during live related renal transplantation. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2012 Jan;23(1):135-7. PubMed PMID: 22237237.
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  16. O'Malley CM, Frumento RJ, Hardy MA, Benvenisty AI, Brentjens TE, Mercer JS, Bennett-Guerrero E. A randomized, double-blind comparison of lactated Ringer's solution and 0.9% NaCl during renal transplantation. Anesth Analg. 2005 May;100(5):1518-24, table of contents. PubMed PMID: 15845718.


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このサイトの監修者

亀田総合病院
集中治療科部長　林 淑朗
【専門分野】
集中治療医学、麻酔科学