ADRENAL

post14.jpg【論文】
Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, et al; ADRENAL Trial Investigators and the Australian-New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. N Engl J Med. 2018 Jan 19. doi: 10.1056/NEJMoa1705835. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29347874.

【Reviewer】山本良平

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【Research Question】
Septic shockのICU患者に対して、ハイドロコルチゾンはプラセボと比較して90日死亡を減少させるか

【わかっていること】

  • 敗血症にステロイド投与は有効か?
  • 敗血症はWHOが世界の優先課題として位置づけている症候群の1つ1)
  • 適切な抗菌薬療法・輸液・昇圧剤以外に薬物療法で効果を示したものは未だかつてない
  • 敗血症の院内死亡は30-45%と言われている2-6)
  • ハイドロコルチゾンはここ40年で補助的治療として使用されてきた7)
  • しかしながらその安全性と効果はまだはっきりとわかってはいない
  • 1980年代のRCTで高用量ステロイド(30mg/kg)は高い死亡率と合併症を招くことが示されている8,9)
  • 2つのRCTで低用量ハイドロコルチゾン(200mg/day)が検証されたが反する結果となっていた10,11)
  • どちらのRCTでもハイドロコルチゾン使用でショックの離脱は早いということは一貫していた
  • SR+MAでもハイドロコルチゾンの使用に関して賛成・否定のどちらともはっきりしない結果であった12-14)
  • SSCG2016では十分な輸液と昇圧剤でも循環動態が不安定なseptic shockに対するハイドロコルチゾンの使用は推奨されているが弱い推奨、質の低いエビデンスとされている15)
  • ハイドロコルチゾンの使用方法はバリエーションがあり、広く使用されてきた16)
  • ただしグルココルチコイドの害として、潜在的に感染、代謝、筋骨格への影響などがあるかもしれない

【わかっていないこと】

  • Septic shockに対してハイドロコルチゾンを使うことで死亡を減らすか

【仮説】
人工呼吸を要し、昇圧剤が最低4時間使用されたSeptic shockに対してハイドロコルチゾンを投与することはプラセボ投与と比較して、90日死亡を改善する

【PICO】
P:人工呼吸を要し昇圧剤か血管作動薬が最低4時間使用された18歳以上のSeptic shock
Inclusion Criteria:

  1. 18歳以上
  2. 感染が証明されるか強く疑われる
  3. 炎症のサインがある。以下の項目のうち2つ以上
    ・深部体温>38度もしくは<36度
    ・HR>90
    ・RR>20、PaCO2<32mmHgもしくは人工呼吸装着
    ・WBC>12000、<4000もしくは10%の好中球上昇
  4. ランダム化時点で人工呼吸を使用(侵襲的人工呼吸、非侵襲的人工呼吸(CPAP, bilevel)のどちらか)
  5. 収縮期血圧90mmHgもしくは平均動脈圧(MAP)60mmHg、もしくは臨床医が還流を保つために必要と定めたMAPを維持するのに昇圧剤もしくは血管作動薬が必要
  6. ランダム化時点で4時間以上昇圧剤、血管作動薬を使用

Exclusion Criteria:

  1. 組入基準を満たすのに24時間以上かかったもの
  2. Septic shockに対して以外でステロイドが投与される可能性のあるもの(吸入、ネブライザーのステロイドは含まない)
  3. 直近の入院でエトミデート(短期作用型鎮静薬で副作用に副腎不全がある)を投与
  4. ランダム化時点でアムホテリシンBを投与されているもの(相互作用がある)
  5. ランダム化時点で中枢性マラリアを罹患しているもの
  6. ランダム化時点で糞線虫に罹患しているもの
  7. すでに存在する疾患で90日以内に死亡する可能性のあるのもの
  8. 積極的な治療を希望しない、臨床医が患者の死がさけられない、切迫していると判断するもの
  9. ADRENALに一度組み入れられたもの

I:ハイドロコルチゾン200mg/day持続静脈投与
C:プラセボ200mg/day持続静脈投与
O:90日死亡

【期間】2013年3月〜2017年4月

【場所】オーストラリア(45)・ニュージーランド(8)、UK(12)、サウジアラビア(3)、デンマーク(1) 69施設ICU

【デザイン】国際多施設二重盲検並行群RCT

  • IRB承認:あり
  • IC:事前の書面のIC
  • スポンサー:Geroge Institute for global health, Australia
    薬の提供はファイザーがハイドロコルチゾン、プラセボがRadpharm Scientificがしているが、研究の指揮、データ収集、統計解析、論文作成には関わっていない
  • 事前プロトコルの有無:NCT01448109、 NEJM  Crit Care Resusc 2013;15:83-8817)、事前の解析プロトコルあり18)
  • ランダム化の方法:Webベースの最小化法、参加施設、内科・外科入院で層別ランダム化。外科入室の定義:ICU入室前に手術室かリカバリールームにいたもの
  • 隠蔽化の有無:あり(中央割付)
  • マスキングの有無と対象者
    患者、治療者、評価者、データ解析者はマスキング
    薬剤は識別不能のバイアルに入れられ、1mg/mlに溶解しマスキングして使用。独立した評価者が使用するバイアルの10%(381キット)が正しくハイドロコルチゾン/プラセボか確認(Table S3a)

【N】3800

【介入】
200mg/dayのハイドロコルチゾン(ソルコーテフ®)を7日間もしくはICU退室まで投与

【対象】
プラセボ(ラクトースパウダー)200mg/day持続静脈投与
<両群共通>
ステロイド以外の治療介入は臨床医に委ねられる

【主要評価項目】90日全死亡

【副次評価項目】

  • ショック離脱期間(ランダム化から24時間以上昇圧剤なしで目標MAPが達成できた時間を離脱と定義)
  • ショックの再燃(昇圧剤を必要とするサイドの循環動態不安定)
  • ICU滞在期間
  • 入院期間
  • 人工呼吸の回数
  • 人工呼吸期間
  • RRTの回数
  • RRTの期間(90 free day alive)
  • 2-14日以内の新規の菌血症か真菌血症
  • ICU内での輸血 

定義はTable S4参照

【解析】

  • サンプルサイズ計算
    90日全死亡に対する検出力90%、α5%、ベースラインの死亡割合33%からARR5%と計算し3800人を組み入れ。この計算にはWithdrawalと脱落を1%で加味している。
  • 感度分析:あり
  • ITTの有無:あり
  • サブグループ:主要評価を6つの集団で解析することを事前に計画
    ・性別
    ・入室タイプ
    ・カテコラミン>15μ/min
    ・感染部位
    ・APACHE II
    ・ショックからランダム化までの時間
  • 多重検定:副次評価、サブグループの多重検定にはHolm-Bonferroni法を用いた。
  • 中間解析:950人(25%)、2500人(66%)で独立したモニタリング委員会が施行。

【結果】

  • フローダイアグラムの解釈(フォローアップ、除外):21818をスクリーニングし3800人がランダム化された(理由のはっきりしない除外は501名)。1898人がハイドロコルチゾン群、1902人がプラセボ群に割り付けられた。114人(3%)が同意撤回かICがとれず除外され、1844人、1842人が主要評価情報の同意が得られた。3686人のうち28人が90日までにフォローが出来なかった。このため主解析には1832人、1826人の合計3658人で行った。脱落率は0.8%。
  • 集団特性(内的妥当性・外的妥当性)
  • ベースラインは同等。
    ANZICSで80%以上を占める集団。平均年齢は62.3歳、62.7歳程度、男性は60%程度、BW85程度、APACHE IIの中央値は24 vs 23(> 25: 45.9% vs 43.1%)。外科術後は31.2%vs31.8%、感染源は両群とも肺、腹部の順で多かった。カテコラミンの種類はNOAが99%で2剤併用している患者が少なくとも15%程度いる。Doseが>15mcg/minのものは53.5% vs 55.3%投与期間も5.1日(IQR 2.7 to 6.8)、5.6日(IQR 2.9 to 6.8)で違いはなかった。使用抗菌薬はP/T、VCM、MEPMの順に多い(Table S9)。
  • アドヒアランス
  • ハイドロコルチゾン群で1834/1837人(99.8%)、プラセボ群で1838/1843(99.7%)が受けた。ランダム化から薬物投与はハイドロコルチゾン群で中央値0.8h(IQR 0.4 to 1.6)プラセボ群で0.8h(IQR 0.4 to 1.5)で有意差なし。
  • アドヒアランスはハイドロコルチゾン群95.2±11.3% vs プラセボ群94.9±12.1%
    day1〜14でオープランラベルのグルココルチコイドを投与されたのは ハイドロコルチゾン群で138/1853 (7.4%)プラセボ群で 164/1860 (8.8%)P=0.13であった。
  • 昇圧剤、血管作動薬、エトミデート、スタチン、抗菌薬治療に有意差はなかった。
  • ハイドロコルチゾン群でMAP上昇(difference, 5.39 mm Hg; P<0.001)、Lac高値(difference, 0.08 mmol per liter; P=0.02) 、脈拍低下(difference, −6.6 beats per minute; P<0.001)

主要評価項目

  • 90日死亡:511/1832 (27.9%)vs 526/1826 (28.8%)(OR, 0.95; 95% [CI], 0.82 to 1.10; P=0.50)
  • 生存分析でも有意差なし

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副次評価項目

  • ショック離脱までの時間は短縮:中央値3日(IQR 2 to 5) vs 4日(IQR 2 to9) HR, 1.32; 95% CI, 1.23 to 1.41; P<0.001)(Figure 2, S6A, S6B)
  • ICU滞在期間は短縮:10日 (IQR 5 to 30)vs 12日 (6 to 42) HR, 1.14; 95% CI, 1.06 to 1.23; P<0.001)(FigS6C、S6D)
  • 様々な因子を調整した後の解析でもICU退室し生存した期間に差はなしP=0.047; threshold level for significance after adjustment for multiple comparisons, P=0.005
  • 最初の人工呼吸期間を短縮:6日(IQR 3 to 18)vs 7日(IQR 3 to 24) HR, 1.13; 95% CI, 1.05 to 1.22; P<0.001)
  • 人工呼吸の再装着は変わらず(Table2, S6G, S6H)
  • 輸血の割合が減少:37.0% vs. 41.7%; odds ratio, 0.82; 95% CI, 0.72 to 0.94; P=0.004。ただしうけたものでの量は変わらない
  • ショックの再燃、入院期間、病院外の生存期間、RRTの期間、割合、菌血症、真菌症の発生に有意差なし
  • 28日死亡:22.3% vs 24.4 0.89 (0.76 to 1.03) P=0.14
  • サブグループ解析

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    ・感度分析でオープランラベルのグルココルチコイドを受けた患者を除外しても結果は変わらなかった。 (OR, 0.96; 95% CI, 0.82 to 1.12; P=0.59).
    ・合併症
    ハイドロコルチゾン群で多かった1.1% vs. 0.3%, P=0.009
    ・高血糖:6vs3
    ・高ナトリウム:3vs0
    ・脳炎:3vs0
  • 重大な合併症は6件 Table3
    ・ハイドロコルチゾンで4件(ミオパシー-2件、腸管虚血1件、循環ショック1件)
    ・プラセボ群で2件(出血1件、創部離開1件)
  • 地域別の死亡:
    オーストラリア: 25.1% vs 27.6% (median APACHE II Score 23)
    ニュージーランド: 24.5% vs 35.5% (median APACHE II Score 22)
    デンマーク: 43.1% vs 33.8% (median APACHE II Score 23)
    サウジアラビア: 51.2% vs 45.9% (median APACHE II Score 28)
    UK: 35.3% vs. 31.7% (median APACHE II Score 25)

【Strength】

  • 十分重症度の高い集団
  • 90日死亡という長期のHard Outcomeを設定
  • 差を検出できるようにサンプルサイズ計算された実践的研究
  • RCT
  • すぐれたデザイン(バイアス少ない、ランダム化、隠蔽化、マスキングができている)
  • 事前に解析計画を出版
  • ランダム化の組入率は69%と高く、脱落が低い
  • 意図通りの組み入れに成功
  • 多国籍多施設で外的妥当性が高い

【Limitation】

  • 有害事象の判断基準が統一されていないため主観的
  • 長期の神経・筋への影響は不明
  • 感染は血培陽性のみ
  • 抗菌薬の適切性は不明

【論文の結論】
人工呼吸装着注のseptic shock患者にハイドロコルチゾン投与はプラセボ投与と比較して90日の死亡を改善しない

  • 飛躍していないか
    いない

【批判的吟味】
<内的妥当性>

  • 敗血症の定義としては妥当
  • 多施設、大規模RCT
  • 狭義のITTではなない
  • 薬剤のモニタリングもできておりRCTとしてよくデザインされている
  • Hard Outcomeを評価
  • 抗菌薬が適切だったかがわからない
  • ステロイドの長期の害である神経・筋への合併症が評価されていない
  • 設定した33%よりも低い死亡率(コントロールで28.8%)であったが、28.8%→23.8%と仮定してARR5%でサンプルサイズしても今回のサンプル数は足りている。なお28.8%と27.9%の差を検出するには片群5万人が必要になる。

<外的妥当性>

  • 組入基準も妥当であり、APAHCE24程度の重症度という点でも一般的なseptic shockの集団である。
  • 5カ国、多施設で行われており外的妥当性は高い。
  • ステロイド投与のタイミングであるが、結局ICU入室からランダム化までの時間が26.1±70.7時間、28.9±72.8時間、ショックからランダム化までの時間が20.9±91.9時間、21.2±83.4時間でランダム化から投与までが0.8h程度

【Implication】
NIVか侵襲的人工呼吸を要する昇圧剤が4時間以上使用された敗血症患者においてハイドロコルチゾンの持続投与はプラセボと比較して90日死亡を改善しないことがわかった。
今回はSeptic shockに対して以外でステロイドが投与される可能性のあるものは除外されており、例えばもともとPSL内服で副次不全が必発するような患者やCOPD急性増悪患者が除外されるためこの集団に投与しない!なんてことないようにしたい。

さて今後ステロイドは使用すべきかであるが、主な論点は2つである。

  1. ハイドロコルチゾンは敗血症の90死亡は減らさないことが真実として、副次評価であるショック離脱、ICU free days alive, MV期間短縮、輸血割合減少の4つのPositive Outcomeを期待して使用するか?しないか?
  2. ハイドロコルチゾンで予後が改善する集団がいるという仮説を残すためハイドロコルチゾンを使用する、もしくは限定的に使用する。

これらの解説は別記事で紹介したい。

【本文サイト】
ADRENAL_NEJM
Supplementaly appendix
Protocol

【もっとひといき】
当院でのJC動画:https://youtu.be/cQFXtcmPqW8
The bottom line
R.E.B.E.L
EvolutionMedicine
CC Nerd (Rory Spiegel)
Why negative trials are generally positive (BMJ, Peter Brindley)
EM Lit of Note (Ryan Radecki)
End of the roid?

【引用】

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このサイトの監修者

亀田総合病院
集中治療科部長 林 淑朗

【専門分野】
集中治療医学、麻酔科学