亀田総合病院 感染症内科

2024年7月11日のMicrobiology roundは、Yersinia pseudotuberculosisを取り上げました。
ポイントは下記です。

• Y. pseudotuberculosisとY. enterocoliticaは消化管感染症を引き起こす。回盲部炎や腸間膜リンパ節炎を認め、症状が急性虫垂炎に類似していることから「pseudoappendicitis (偽性虫垂炎)」とも呼ばれる。
• Y. pseudotuberculosisは川崎病様の症状を起こす。また、原因不明の猩紅熱様の疾患であった「泉熱」の原因が、Y. pseudotuberculosisであることが分かっている。
• Y. enterocoliticaと異なり、Y. pseudotuberculosisはアンピシリンやセフェム系全般にin vitroで感受性があることが多い。

【歴史】
・”Yersinia：「A.J.E. Yersin」(1894年にペストの原因菌：Y. pestisを初めて分離したフランスの細菌学者)。”pseudês”：「false」、”tuberculum”：「小さな腫れ、こぶ、突起、結節」(→tuberculosis：結核)⁽¹⁾。
・Yersinia属(Y. pestis)は、1894年にAlexandre Yersinと北里柴三郎によって、香港で初めて報告された⁽²⁾。Yersinia属は、現在28菌種が報告されている⁽¹⁾。ヒトに病原性を持つのは、Y. pestisとY. pseudotuberculosis、Y. enterocoliticaの3種類である⁽³⁾。Y. pestisはペストの起因菌で、6世紀に1回目 (The Justinian plague)、14世紀にヨーロッパで2回目、19世紀に中国で3回目のパンデミックを引き起こし、敗血症による黒色壊死を呈することから"the Black Death (黒死病)"と呼ばれた⁽²⁾。一方で、Y. pseudotuberculosisとY. enterocoliticaは腸管病変を引き起こす⁽⁴⁾⁽⁵⁾。

【微生物学】⁽⁵⁾
・Y. pseudotuberculosisは、乳糖⾮分解の通性嫌気性グラム陰性桿菌で、腸内細菌目に分類される。ウレアーゼ反応陽性(Y. enterocoliticaとY. pseudotuberculosisはウレアーゼ反応陽性で、Y. pestisはウレアーゼ反応陰性)。オルニチン脱炭酸試験陰性、Voges-Proskauer (VP)試験陰性、クエン酸試験陰性、インドール試験陰性、
・Y. enterocoliticaとY. pseudotuberculosisは、30℃では運動性があるが、37℃では運動性がない。培養にはYersinia属の選択分離培地であるCefsulodin–irgasan–novobiocin (CIN)寒天培地が用いられる。至適発育温度は25〜26℃であり、この温度であれば非選択性のMacConkey寒天培地上でも他の菌の増殖を抑制し、24〜48時間以内に分離できる。CHROMagar Yersiniaは、Y. enterocoliticaの病原性株に対してより選択性が高いことが報告されているが、Y. pseudotuberculosisはこの培地上では全く増殖しない⁽⁶⁾。

【疫学】
・Y. enterocoliticaとY. pseudotuberculosisは特にブタなどの畜産動物や野生動物の腸管病原体である⁽⁷⁾。感染した動物の糞便に汚染された土壌や水、生鮮食品からヒトにも経口感染する^(8,9)。Y. pseudotuberculosis感染症は、Y. enterocolitica感染症よりも頻度は低い⁽⁸⁾。
・Y. enterocoliticaは家畜から多く分離されており、ブタ以外にも、イヌやネコ、齧歯類、コウモリ、ヒツジ、シカ、ウシ、ウマなど多岐にわたる。一方で、Y. pseudotuberculosisは家畜よりも野生の動物に多く、ウサギ類が最多で、鳥類、齧歯類に多い傾向がある⁽⁹⁾。特にY. enterocoliticaは豚の扁桃腺や消化管から高頻度(27.4%)で検出され(Y. pseudotuberculosisは2%)、不完全に調理された豚肉の摂取や、豚肉製品による他の食品の汚染によってヒトに感染することがある⁽⁹⁾。ヒトのY. pseudotuberculosis感染症は、汚染された生乳製品、人参、レタスなどに関連したアウトブレイクが報告されている^(10–12)。
・Y. enterocoliticaとY. pseudotuberculosisは、”cold shock response”によって0〜4℃でも容易に増殖することができるため、冷蔵食品が感染源となることがある^(8,13)。同様の機序から、Y. enterocoliticaでは輸血後感染症も報告されている⁽¹⁴⁾。
・Y. enterocoliticaやY. pseudotuberculosisによる全身性敗血症は、特に免疫抑制患者、高齢者、鉄過剰症、アルコール使用障害、肝硬変、糖尿病、悪性腫瘍、栄養不良などがある患者で見られる^(15,16)。鉄過剰症の治療薬であるデフェロキサミンは、Yersiniaの増殖を促進し好中球の機能も阻害する⁽¹⁷⁾。高病原性のYersiniaが有するhigh-pathogenicity island (HPI)は、シデロフォア(微生物が自身の増殖に必要な鉄を獲得するために産生する、鉄キレート化合物)であるyersiniabactinの合成に関与する遺伝子から構成されている⁽¹⁷⁾。

【臨床所見】
・Y. enterocoliticaとY. pseudotuberculosis感染症の潜伏期間は1〜11⽇で、下痢は数⽇〜数週間(平均約2週間)続く⁽⁴⁾。患者は糞便中に菌を排出し、症状がある間は感染性が維持される。稀に回復後も数週間〜数ヶ月間、保菌することがある⁽²⁾。
・Y. enterocoliticaは消化管感染症が最も多く、特に小児や幼児に多い⁽⁸⁾。発熱や腹痛、粘液や血液が混ざった便を伴う侵襲性下痢が特徴である⁽¹⁸⁾。免疫正常者では症状は軽度だが、年長児や成人では回盲部炎や腸間膜リンパ節炎を認め、症状が急性虫垂炎に類似していることから「pseudoappendicitis (偽性虫垂炎)」とも呼ばれる⁽¹⁹⁾。
・Y. pseudotuberculosis感染症は、全ての年齢層で下痢よりも腹痛や発熱が多い⁽⁴⁾。急性虫垂炎様症状や腸間膜リンパ節炎以外に、消化管穿孔や腸閉塞などの二次的な合併症を起こすこともある⁽⁸⁾。敗血症になると肝臓や脾臓、腎臓や肺などに播種し、結核様の肉芽腫性膿瘍を形成する⁽²⁰⁾。その他に、感染性心内膜炎や化膿性関節炎、感染性動脈瘤などが報告されている⁽⁴⁾。

■エルシニア感染後の合併症⁽⁴⁾
・反応性関節炎は、Yersinia感染後に14.2〜21.6%で起きたと報告されている^(21,22)。膝関節と足関節が多い⁽²²⁾。特に仙腸関節炎は、ヒト白血球抗原(human leukocyte antigen (HLA)-B27を持つ患者に好発する⁽²³⁾。これは、Y. enterocoliticaとY. pseudotuberculosisの外膜蛋白質であるYadA (Yersinia adhesin)がHLA-B27とlinear tetrapeptideを共有している(分子模倣) ⁽²⁴⁾ことや、Y. enterocoliticaの主要な抗原であるYe 19 kDaとYe HSP60が滑膜T細胞の増殖を誘導することなどが考えられている⁽²⁵⁾。
・結節性紅斑は3.2%に起こると報告されている⁽²⁶⁾。通常は、腹部症状発現後約2週間後に下肢に出現し、1ヵ月以内に自然消退する。結節性紅斑は女性の方が男性より2：1の割合で多く、HLA-B27との関連はみられない。結節性紅斑は、Yersiniaによって誘導されたポリクローナルB細胞活性化による自己抗体の増加によって生じる可能性が示唆されている⁽²⁷⁾。
・Y. pseudotuberculosis感染と川崎病との関連が報告されている⁽²⁸⁾。Y. pseudotuberculosisの病原因子のうち、Y. pseudotuberculosis-derived mitogen (YPM)がマクロファージやT細胞を活性化し、発熱や紅斑などの川崎病様の症状を起こすスーパー抗原と考えられている⁽²⁹⁾。

■Far East scarlet-like fever (FESLF)：泉熱 (Izumi fever)
・FESLFはロシア東部や韓国、⽇本のY. pseudotuberculosisの特定の株と関連しており、⽇本では泉熱 (Izumi fever)と呼ばれる⁽⁹⁾。金沢大学小児科の初代教授である泉仙助に由来する。
・6つの病期に分けられる⁽³⁰⁾。
1. 潜伏期間：7〜10日間。
2. 初発症状：発熱、硬直、頭痛、筋肉痛、関節痛、脱力感、食欲不振、強膜血管の腫脹、腹痛、顔面、頚部、結膜充血。
3. 罹病期：発症から3日後に起こり、高熱、腹部症状、猩紅熱様の発疹が特徴的。
4. 寛解期：発症から6日後に、発疹と黄疸が持続するものの、発熱を筆頭に殆どの症状の重症度が低下することが特徴。
5. 増悪を伴う再発期：発症から8日後に発症し、発熱を除く症状の重症度が上昇し、落屑が生じ、黄疸が最大になる。
6. 回復期：発症から12日後に、発疹、落屑、黄疸を含む全ての症状が徐々に消失する。
・FESLFの病因に、スーパー抗原であるY. pseudotuberculosis-derived mitogen A（YPMa）が関与していることが示唆されている⁽³¹⁾。

【治療】⁽⁴⁾
・Y. enterocoliticaやY. pseudotuberculosisによる合併症のない急性下痢症の場合には、抗菌薬の有用性は証明されておらず^(32,33)、ガイドラインでも抗菌薬投与は推奨されていない⁽³⁴⁾。
・Y. enterocoliticaの多くは、アンピシリンや第一世代セファロスポリンには耐性であり、第三世代セファロスポリンやフルオロキノロン、アミノグリコシド、テトラサイクリン、トリメトプリム・スルファメトキサゾールには感受性がある^(35,36)。重症例では、セフトリアキソンとゲンタマイシンの併用が推奨されている^(4,35)。
・一方Y. pseudotuberculosisは、通常アンピシリン、テトラサイクリン、シプロフロキサシン、セファロスポリン、アミノグリコシドにin vitroで感受性がある⁽³⁶⁾。多剤耐性のY. pseudotuberculosisは稀である⁽³⁷⁾。

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