亀田総合病院 感染症内科

2024年5月30日のMicrobiology roundは、Klebsiella(Enterobacter) aerogenesを取り上げました。
ポイントは下記です。
・2017年にKlebsiella属に分類されたが、性質は従来通りEnterobacter属に近く、AmpC過剰産生し易い菌の一つである。
・医療関連感染症が多い。

【歴史】
・”aeros”=「air」、”genes”=「producing (産生する)」
・1929年にEdwardsにより”Aerobacter aerogenes"として認められており⁽¹⁾、1960年にEnterobacter属に分類された⁽²⁾。1971年に表現型の観点からKlebsiella属によく似たEnterobacter aerogenes株の小集団の特徴が明らかになり⁽³⁾、当時Klebsiella mobilisという分類名も使用されたが、最終的には2017年にKlebsiella aerogenesに名称が変更となった^(4,5)。(※以降は従来通りの「E. aerogenes」で記載)

【微生物学的特徴】
・通性嫌気性グラム陰性桿菌。鞭毛を有し、運動性がある。非芽胞形成。粘液性のコロニーを形成。乳糖を発酵し、オキシダーゼ陰性。インドール-3-ピルビン酸(IPA)陰性、リシンデカルボキシラーゼ陽性⁽⁶⁾。
・Enterobacter属は水や土壌などの自然環境に広く生息しており、特にEnterobacter cloacaeとEnterobacter aerogenesは乳製品や肉、皮膚、ヒトと動物の腸管内にも認める。⁽⁷⁾
・E. aerogenesとE. cloacaeがEnterobacter属による感染症の90~99%を占め、特にICUで人工呼吸器管理を受けている患者や、抗菌薬曝露歴がある患者における医療関連感染症の起因菌として重要である^(8–10)。E. cloacaeとE. aerogenesの臨床的な違いはあまり判明していないが、E. cloacaeの方が抗菌薬耐性菌率が高く、E. aerogenes感染症の方が敗血症性ショックが多く予後が悪い傾向にあるとの報告もある⁽⁹⁾。

【臨床的特徴】
・院内発症の肺炎(特に人工呼吸器関連肺炎)、複雑性尿路感染症(多くはカテーテルや医療器具関連)、創部感染、カテーテル関連血流感染症、人工物感染、脳外科術後の髄膜炎などを起こす^(6,8–10)。
■抗菌薬耐性の機序^(6,10)
・β-ラクタマーゼ産生が主なβラクタム耐性のメカニズムである⁽¹¹⁾。
・第一世代セファロスポリンに対する耐性を誘導する、低レベルのAmpC β-ラクタマーゼ型セファロスポリナーゼ(group 1 Bush)を自然に発現している⁽¹²⁾。第3世代セファロスポリン投与中の誘導、またはAmpR抑制因子の変異によって染色体由来AmpCセファロスポリナーゼの過剰産生を誘導し、殆ど全てのβ-ラクタム薬に対する耐性を生成する⁽¹³⁾。さらに、セファロスポリナーゼAmpC遺伝子を保有するE. aerogenes株は、染色体由来の遺伝子(blaCMY-10)を大きなプラスミド(130 kb)上に組み込み、抗菌薬の暴露がない場合でも系統的な遺伝子伝達に寄与していることが報告されている⁽¹⁴⁾。これらの株では、セフェピムやcefpirome、カルバペネムを除く全てのβ-ラクタム系抗菌薬に耐性となる⁽¹³⁾。
・1993年に、Enterobacter属のextended-spectrum β-lactamase (ESBL)産生株による最初の院内感染症例が報告され⁽¹⁵⁾、1998年にゲンタマイシンとトリメトプリムに耐性を示すESBL産生株が報告された⁽¹⁶⁾。様々なESBLがTEM、SHV、CTX-ラクタマーゼに属することが同定されたが、依然としてTEM-24が優先的に結合するプラスミドと関連している^(17–19)。通常これらの株では、カルバペネム系抗菌薬の感受性は保たれている。
・Omp35とOmp36のバランスの変化によるporinの発現の変化⁽²⁰⁾や、IPM、NDM、KPCタイプのカルバペネマーゼによるカルバペネム耐性株が報告されてきている^(11,18,20)。インドではNDM-1型やVIM-2、VIM-6型カルバペネマーゼが報告され⁽²¹⁾、ヨーロッパ・アジアではKPC型のセリンプロテアーゼ群やOXA-48型のカルバペネマーゼ特性を有するクラスDβ-ラクタマーゼが報告されている⁽²²⁾。pmrAの変異によるコリスチン耐性も報告されている⁽²³⁾。

【治療】⁽²⁴⁾
・誘導性ampC遺伝子によってAmpCを過剰産生しやすい腸内細菌目細菌(Enterobacter cloacae complexやEnterobacter aerogenes、Citrobacter freundiiなど。Enterobacter属では約19%と報告されている)^(25,26)による感染症に対しては、第3世代セフェムではなく、セフェピムもしくはカルバペネムでの治療が推奨されている。セフェピムはAmpC誘導作用が弱く、安定したアシル酵素複合体の形成によりAmpCβ-ラクタマーゼによる加水分解に耐えることができる^(27,28)ので、一般的なAmpC過剰産生菌による感染症の治療に有効である⁽²⁹⁾。AmpC過剰産生菌に対するセフェピムとカルバペネムを直接比較した臨床研究はないが、これまでの観察研究では、予後に差がないと報告されている(30–32)。但し、セフェピムの最小発育阻止濃度(Minimum Inhibitory Concentration：MIC)が4~8μg/mLの場合には、88.9%(32/36人)がESBL共産生していたとの報告もあり (33)、MIC≧4の場合にはセフェムではなくカルバペネムで治療開始することも提案されている⁽²⁴⁾。The Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)のCLSI M100-ED34:2024 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 34th Editionでは、腸内細菌目細菌へのセフェピムのMIC：4~8は、「susceptible-dose dependent (SDD)」と定義されている。
・第3世代セフェムは、特にE. cloacae complexやE. aerogenes、C. freundii でAmpC過剰産生を誘導しやすいが、第3世代セフェム投与中のどのタイミングで耐性化するかの明確なデータはない。Enterobacter属やSerratia属、Citrobacter属による菌血症に対する第3世代セフェムによる治療で、死亡率に差がなかったとの観察研究もある⁽³⁴⁾ことなどから、非複雑性膀胱炎の治療における第3世代セフェムの使用は妥当とされている⁽²⁴⁾。
・非β-ラクタム系抗菌薬(ST合剤やフルオロキノロン、アミノグリコシドやテトラサイクリン)はampCを誘導せず、またAmpC加水分解の基質にもならない⁽²⁴⁾。フルオロキノロンに対する耐性は、標的の改変か他の種によって伝達されるプラスミド介在性耐性(efluxポンプをコードするqnrSまたはqepA)によるものである⁽⁶⁾。

【引用文献】 1. Edwards PR. RELATIONSHIPS OF THE ENCAPSULATED BACILLI WITH SPECIAL REFERENCE TO BACT. AEROGENES. J Bacteriol. 1929 May;17(5):339–53.
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