HER2変異肺癌に対する経口分子標的薬に関する注目すべき論文です。既治療のHER2変異NSCLC患者に対するゾンゲルチニブの有効性が示されました。特にチロシンキナーゼドメイン変異例ではOSRR 71%、奏効期間中央値14.1ヶ月という印象的な結果です。副作用も比較的軽微で、特に間質性肺疾患の報告がない点は臨床的に重要です。これまでHER2変異肺癌に対しては有効な経口TKIがなく、抗体薬物複合体（ADC）が主な選択肢でしたが、本剤の登場によりHER2変異NSCLCの治療戦略が大きく変わる可能性があります。

背景：
ヒト上皮増殖因子受容体2（HER2）変異を有する非小細胞肺癌（NSCLC）患者に対して、革新的な経口標的治療薬が必要とされています。ゾンゲルチニブは経口投与可能な不可逆的HER2選択的チロシンキナーゼ阻害薬であり、第1相試験でHER2変異を有する進行または転移性固形腫瘍患者において有効性が示されています。

研究デザイン：
進行または転移性HER2変異NSCLCを有する患者を対象とした多コホート第1a-1b相試験においてゾンゲルチニブを評価しました。今回、既治療患者に対するゾンゲルチニブの主要解析結果を報告します：チロシンキナーゼドメイン変異を有する腫瘍患者（コホート1）、HER2標的抗体薬物複合体による前治療歴のあるチロシンキナーゼドメイン変異を有する腫瘍患者（コホート5）、非チロシンキナーゼドメイン変異を有する腫瘍患者（コホート3）。コホート1では、患者は最初に120mgまたは240mgの1日1回投与のゾンゲルチニブにランダムに割り付けられました。コホート5および3の患者は最初に240mgを1日1回投与されました。コホート1のデータの中間解析後、すべてのコホートで新たに登録された患者は120mgのゾンゲルチニブを投与されました。主要評価項目は盲検化された独立中央評価（コホート1および5）または治験担当医評価（コホート3）による客観的奏効でした。副次評価項目には奏効期間と無増悪生存期間が含まれていました。

結果：
コホート1では、計75名の患者が120mgのゾンゲルチニブを投与されました。データカットオフ（2024年11月29日）時点で、これらの患者の71%（95%信頼区間[CI]、60～80；ベンチマーク≤30%に対してP<0.001）に確認された客観的奏効が認められました。奏効期間の中央値は14.1ヶ月（95% CI、6.9～評価不能）で、無増悪生存期間の中央値は12.4ヶ月（95% CI、8.2～評価不能）でした。グレード3以上の薬剤関連有害事象は13名（17%）に発生しました。コホート5（31名）では、患者の48%（95% CI、32～65）に確認された客観的奏効が認められました。グレード3以上の薬剤関連有害事象は1名（3%）に発生しました。コホート3（20名）では、患者の30%（95% CI、15～52）に確認された客観的奏効が認められました。グレード3以上の薬剤関連有害事象は5名（25%）に発生しました。3つのコホート全体で、薬剤関連間質性肺疾患の症例は認められませんでした。

結論：
ゾンゲルチニブは、既治療のHER2変異NSCLCを有する患者において、主に軽度の有害事象で臨床的有用性を示しました。（Beamion LUNG-1；ClinicalTrials.gov番号、NCT04886804、ベーリンガーインゲルハイムにより資金提供）