ABDOMIX

post34.jpg【論文】Payen DM, Guilhot J, Launey Y, et al; ABDOMIX Group.
Early use of polymyxin B hemoperfusion in patients with septic shock due to peritonitis: a multicenter randomized control trial. Intensive Care Med. 2015 Apr 11. PMID: 25862039.

【Reviewer】Ryohey Yamamoto

【Summary】

  • PMX-HPは腹膜炎による敗血症性ショックの死亡率を改善しない
  • PMX-予後を悪化させる懸念がある

【Research Question】
PMX-HPは、腹腔内感染による腹膜炎敗血症性ショックの死亡率を減らすか

【わかっていること】

  • Septic shock（SS）の原因は肺と腹腔内感染がもっとも多い1）
  • 腹膜炎によるSSの死亡率は高い2，3）
  • 伝統的な腹膜炎モデルは、げっ歯類の盲腸を結紮し破裂させるものであり、このモデルではエンドトキシンが全身性の炎症反応を忌避することが知られている4）
  • エンドトキシンを注入されたアニマルモデル5）、人では炎症が起きる6）
  • エンドトキシンの作用するステップを阻害する治療法（中和、エンドトキシンレセプターブロック）がRCTで検証されているがいずれもネガティブな結果であった。4.7）
  • 身体外のデバイスでエンドトキシンを除去する方法が検証されている8-10）
  • ポリミキシンB膜を用いた血液浄化療法は（PMX-HP）日本でsevere　sepsis、SS患者に広く使われ、positiveな結果が報告されている。11-16)
  • しかしながらこれらの報告はランダム化されておらず、統一された感染臓器の集団でもなく、限られたサンプル数であり、炎症がないか乏しい患者であり、エンドトキシンも測定されていない。
  • 64人の腹腔内感染による重症敗血症、敗血症性ショック患者を対象としたRCTではPost-hoc解析で3日の時点での死亡率が改善していた17)

【わかっていないこと】

  • PMX-HPが真に効果があるか

【仮説/目的】

  • PMX-HPは、腹腔内感染による腹膜炎敗血症性ショックの死亡率を減らすか

【PICO】
P： 臓器穿孔により腹膜炎となり12時間以内に緊急手術となったseptic shock患者
Inclusion Criteria:

  1. 腹膜炎の緊急手術を行った成人患者
  2. 術後10時間以内にseptic shockを発症し、2時間以上持続
  3. Sepsisの定義は感染症＋SIRS
  4. Septic shockは十分な輸液蘇生後に
    収縮期血圧＜90mmHg
    平均動脈圧（MAP）＜70mmHg
    収縮期血圧の低下が＞40mmHg　　のいずれか

＜腹膜炎の定義＞

  • 手術所見で直接確認できる腹腔内の感染（膿性腹水、腸管内容や胆汁の確認）

＜ショックの定義＞

  • 輸液蘇生に反応がなく、カテコラミンを要するもの
  • 麻酔・鎮静による血圧低下を鑑別するために術後から10時間以内に発生し、2時間以上存在するもの
  • 輸液は4時間で最低限20mL/kg

Exclusion Criteria：

  1. 外科治療されていないabdominal sepsis
  2. 腹腔内臓器穿孔がない
  3. 穿孔のない腸管虚血
  4. 外傷性腸管損傷
  5. 虫垂炎の腹膜炎　etc.

I：PMX-HPを2セッション行う
C：標準治療
O：28日死亡

【期間】2010年8月から2013年3月

【場所】フランス18施設ICU

【デザイン】多施設オープンラベルランダム化比較試験

  • 事前プロトコルの有無：NCT01222663
  • ランダム化の方法：コンピューターによるランダム化、ブロックランダム化
  • 隠蔽化の有無：センター割付でされている
  • マスキングの有無と対象者：研究の性質上できない

【N】243

【介入】

  • 血液灌流はダブルルーメンの静脈カテーテル
  • 膜は5mgのポリミキシンBを含んだポリスチレン（トーレ　Toraymyxin）
  • 血液灌流は2時間の2セッション行う
  • 最初のセッションは術後12時間以内に、2回目のセッションは1回目から22-24時間後
  • PMX-HPセッションは少なくとも1h30min達成された場合、完遂とする
  • 最初のセッションが何らかの理由で中断された場合は2回目セッションの遅れは変更しない
  • 抗凝固は未分画ヘパリンで2000-4000U　
  • 早期回路凝固が起きた場合は2回目のセッションではヘパリンの増量を考慮
  • 血液流量は80-120ml/min
  • 他の治療に関してはSSCGの推奨の範囲内で医師の裁量に任される

【対象】標準治療

【両群共通】

  • 盲検化した外科医により手術の質が評価（5段階）
  • 4,5はappropriate、1,2,3はnon-appropriate、評価不能の3段階に分類
  • 抗菌薬治療の質についても同様に評価

【主要評価項目】

  • 28日死亡率

【副次評価項目】

  • 7，14，21，90日死亡率
  • 最初の3日のSOFAスコアの変化、（ただし、鎮静の有無により変化するため神経の項目はなし）
  • SOFAスコアの変化
  • 有害事象
  • カテコラミンを終了するまでの時間

【Post hoc解析】

  • 7日間でのSOFAスコアの変化
  • RRT施行率
  • 合併症を有する患者での28,90日死亡率（McCabeスコアが一点以上）
  • 手術の質
  • 血液培養陽性
  • 有害事象（特に出血の有無、追加手術）

【解析】

  • サンプルサイズ計算
    ・コントロール群の28日死亡率はEUPHAS trial 17）から37％と設定
    ・近の重症腹膜炎の死亡率ともだいたい一緒3）
    ・EUPHASからARRを20％（RRR54％）として240人と計算
    ・検出力94％、両側ｐ0.045
    ・二回目の中間解析でP0.014に修正
    ・per-protocol解析を計画
    ・PP解析はすくなくとも1回PMX-HPを行った患者とすべてのコントロール群
  • ITTの有無：あり
  • 中間解析：80人の患者登録時点、2回目の中間解析は160人時点で評価

【結果】

  • フローダイアグラムの解釈（フォローアップ、除外）
    ・938人がスクリーニング、243人がランダム化。11人で同意撤回により除外、232人が90日間フォローされた。
  • 集団特性（内的妥当性・外的妥当性）：おおよそ71歳程度，SAPS2が57から59点の集団でベースラインの特性は同等。腹膜炎の大部分75％は下部消化管穿孔で起炎菌はGNRで、血液培養陽性率も26%程度。
  • アドヒアランス
    ・PMX群で一人が技術的な問題で施行できず、二人がPMXまでに到達できず死亡。
    ・二人が技術的な問題で二回目のセッションが行えず、死ぬか、安定せず行えなかった患者が10人
    ・220セッションが行われ、早期中断が25ケース、原因は回路凝固が2件、81/119　がPMXを完遂できた。
    ・盲検化された外科手技の評価はPMX群で十分な手技が77％、コントロール群で79％であった。
  • 主要評価項目
    ・28日死亡率：27.7% vs 19.5%　, p = 0.14 (OR 1.5872, 95 % CI 0.8583-2.935)
    ・Per-protocol解析である一度もPMX-HPを完遂できなかった患者を除外した解析でも有意差なし（28日死亡率　24.8％ vs 19.5％　P=0.3）
  • 副次評価項目
    ・7，14，21，90日死亡率：有意差なし
    90日死亡率：33.6%　vs　24%　p = 0.10 (OR 1.6128, 95 % CI 0.9067-2.8685)
    ・最初の3日のSOFAスコアの変化：有意差なし[− 1 (−10-7) vs. −2 (−10-8)] (p = 0.08)
    ・SOFAスコアの変化：有意差なし（0　to　7days）　−5 (−11 to 6) vs　−5 (−11 to 9) p = 0.78
    ・有害事象：PMXで92人、コントロールで82人。血小板減少がPMXで多い
    ・カテコラミンを終了するまでの時間：有意差なし
    ・血液灌流に伴う有害事象：有意差なし
  • Post hoc解析
    ・7日間でのSOFAスコアの変化：有意差なし[5 (3-15) vs. 5 (0-17)] and at day 14 [3 (0-11) vs. 3 (0-12)] (p = 0.80 and p = 0.61, respectively)
    ・RRT施行率：PMX群で多い[n = 63 (53 %) in PMX-HP vs. n = 42 (37 %), respectively], (p = 0.016)
    ・合併症を有する患者での28,90日死亡率（McCabeスコアが一点以上）：有意差なし(p = 0.34 and 0.23, respectively)
    ・手術の質：有意差なし
    ・血液培養陽性：有意差なし
    ・有害事象（特に出血の有無、追加手術）：有意差なし

【Strength・Limitation】

  • Strength
    ・腹膜炎によるSS患者のPMX-HPの効果を検証した最も大きな研究
  • Limitation
    ・コントロール群の死亡率を37％と見積もったが実際は23％
    ・MX-HPでの死亡率減少を20％と見積もった
    ・PMX-HPを完遂できなかったのが38％
    ・エンドトキシンを測定していなかった

【論文の結論】

　　　・死亡率減少も臓器障害の減少もなかった

  • 飛躍していないか
    いない

【批判的吟味】
＜内的妥当性＞

  • サンプル数不足の可能性（しかし症例数を増やすとPMX群で死亡率が上昇する方向に差がつく可能性がある）
  • オープンラベル
  • 外科手技の質が担保されている
  • エンドトキシンが測られていない

＜外的妥当性＞

  • 死亡率の低い腹膜炎集団

【Implication】

  • ABDOMIXによりPMX-HPの効果は示されなかった。
  • 2007年にCruzらはPMXに関するSR+MAを行い、平均血圧、ドパミン使用量の低下，P/F比の改善および転帰の改善効果（死亡率53％低下）が報告されていたがファンネルプロットを見ると、出版バイアスの可能性があった。
  • 2009年にイタリアの10のICUで行われた前向き多施設非盲検RCTであるEUPHAS studyが報告された。
  • 腹腔内感染によるsevere + septic shockを対象に緊急手術後6時間以内にPMX-DHP施行群と標準治療群にランダム割付し，割付から24時間以内にPMX-DHPを2時間施行，さらに24時間以内に2回目のPMX-DHPを施行し、主要評価項目は代用outcomeである平均血圧と昇圧薬の必要量で検証された。
  • 結果は、事前に計画されていた中間解析の結果にもとづき，倫理委員会により「PMX群があまりに有効と思えるため、標準治療群の治療機械を奪うのは非倫理的」として試験は早期中止となった。
  • 主要評価項目であるMAPは群内比較では上昇し、昇圧剤使用は減少していた。なぜか郡内比較をしており、後にeditorialで指摘され、群間で比較すると平均血圧に有意差はなかった。評価項目には含まれていないが比例ハザード分析ではPMX-DHP群のハザード比0.43　95％CI0.20-0.94と有意に改善していたが，28日死亡率には有意差は示せなかった。
  • つづくプロペンシティスコアマッチングを用いた研究でも、下部消化管穿孔における敗血症性ショック患者での死亡率改善は示せなかった（PMID: 24365858）。
  • 上記のようにPMX-HPで死亡率を改善した報告がないにもかかわらず、日本ではPMX-HPが施行されるという事態が続いていた。
  • 2015年ABDOMIXが報告され28日死亡率に差はなかった。循環動態や臓器不全に対しても有意差が見られず、SIRS、酸素化を改善し、死亡率を改善するという以前の報告と異なるものとなった。
  • ABDOMIXではポジティブな徴候がみられず、むしろ死亡率が上昇しており、術後の腹膜炎によるseptic shockの治療にPMX-HPを使用することに異を唱える結果であった。
  • PMX群で死亡率が8.2%上昇しており、血小板減少やRRTの増加などからも回路やデバイス自体に臓器障害を増悪させるメカニズムがあるのかもしれない。
  • 本研究は事前に設定したサンプル数を低く見積もっており、検出力不足の可能性があること、エンドトキシンが高い集団での効果は不明であることがLimitationとして考えられ、結局の所PMXの効果は定かではない。
  • しかしながら今回論文がβエラーだとしても有意差は死亡率増悪の方につきそうである
  • PMX-HPは日本では1994年に認可され初年度の適用症例数は約1,000例程度、20年目の2013年度で約10倍になっているおり、年間10.000例だと￥348.000×10,000×2＝約70億円の高額な医療である。
  • このような高額な医療でかつ害も懸念される治療は効果がしっかりと検証されてから使用すべきと考えられる。
  • 当ICUでは開設以来一度も使用したことはなく、引き続き使用しない
  • 今後、エンドトキシンを測定した患者を対象としたEUPHRATESが報告される予定である。
    （2015年のJCを参考に記事を2018.10．30に作成。EUPHRATESはその後2016年のESICMで学会発表され、2018年にJAMAに掲載されたhttps://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2706139?resultClick=1）

【本文サイト】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4477725/

【もっとひといき】
The EUPHAS Randomized Controlled Trial：https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/184078

【引用】

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このサイトの監修者

亀田総合病院
集中治療科部長　林 淑朗
【専門分野】
集中治療医学、麻酔科学