亀田メディカルセンター｜亀田総合病院 集中治療科【亀田ICUでちょっとひといき】

【Reviewer】 Yuto Miura, Eri Kobayashi

【論文】 Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Non-shockable Rhythm. J.-B.Lascarrou, et al. The New England Journal of Medicine. Oct 2, 2019.　DOI:10.1056/NEJMoa1906661 PMID:31577396¹

【Research Question】 低体温療法（33℃を24時間）は、ショック非適応（asystole or PEA）の心停止後患者の神経学的予後を改善するか。

【わかっていること】

• ICUに入室した心停止後の昏睡患者は死亡リスクが高く, 神経学的予後も極めて悪い ²。
• 心停止後症候群（Post-Cardiac Arrest Syndrome ; PCAS)に対する低体温療法が普及したのは、 2002年のRCT（HACA Study groupのRCT）によるところが大きい。
• HACA study ³: VT/VF患者において低体温療法群 (32−34℃)と非体温管理群を比較し、６ヶ月後の神経学的予後、死亡率はいずれも改善。一方で、平温療法群に高体温で管理された患者が多く含まれていた。
• しかし、2013年に発表されたTTM trial ⁴で、心原性疑いの院外心停止後患者の低体温療法(33℃)は、平温療法(37℃)と比較して死亡率や神経予後を改善させず、低体温療法の有用性が疑問視されるようになった。
• これらの結果をもって、2015年にERCガイドラインやJRC蘇生ガイドラインにおいてショック適応の心停止蘇生後昏睡の患者では低体温管理から、低体温〜平温（32−36℃）での体温管理の推奨へと変更となった。
• 一方で、ショック非適応リズム（asystole or PEA）の心停止蘇生後患者における低体温療法の有用性に関してはエビデンスが不十分であった。

■ILCORのERCガイドライン2015 ⁵：
ROSCを得られた昏睡の患者におけて32−36℃での体温管理が推奨（strong recommendation, moderate-quality evidence）

■JRC蘇生ガイドライン2015 ⁶：

• 初期ECG波形が電気ショック適応の成人院外心停止で、ROSC後に反応がない場合は、体温管理療法を行わないことに反対し、体温管理療法を行うことを推奨する(強い推奨、低いエビデンス)
• 初期ECG波形が電気ショック非適応の成人院外心停止で ROSC 後に反応がない場合は、体温 管理療法を行わないことに反対し、体温管理療法を行うことを提案する(弱い推奨、非常に低いエビデンス)

【わかっていないこと】
ショック非適応リズムの心停止蘇生後患者における低体温療法の有用性

【仮説/目的】 低体温療法（33℃を24時間）は、ショック非適応（asystole or PEA）の心停止蘇生後患者の神経学的予後を改善する。

【PICO】
P　ICUに入室したショック非適応の心停止蘇生後患者
　Inclusion Criteria:

• 18歳以上
• ショック非適応リズムの心停止で治療を受け、蘇生に成功した患者
• 鎮静剤投与前の持続性昏睡（GCS≦８）

　Exclusion Criteria：

• ショック適応リズム
• GCS> 8
• CPR開始までの時間 >10分
• CPR開始からROSCまでの時間> 60分
• 血行動態不安定 (ノルエピネフリン >1 μg/kg/min)
• 心停止からスクリーニングまでの時間> 300分
• 溺水
• Child-Pugh Cの肝硬変
• 18歳未満
• 妊婦もしくは授乳婦
• 他の研究参加者
• 保険未加入
• 高出血リスク
• 論理的理由
• 近親者による同意がなされない

I　低体温療法（24時間 33℃）
C　平温療法（37℃）
O　90日後における神経学的予後(CPC scale 1-2 の割合)

【期間】 2014年1月26日〜2018年1月12日

【場所】 フランス国内における25施設のICU（11の大学病院と14の市中病院）

【デザイン】
investigator-initiated, open-label, blinded-outcome-assessor, pragmatic, multi-center, randomized, controlled trial

• 事前プロトコルの有無：あり（NCT01994772 ）　
• ランダム化の方法：中央コンピュータによるランダム化、ランダムブロックランダム化、施設ごと層別ランダム化　
• 隠蔽化の有無：中央割付
• マスキングの有無と対象者：治療介入者の盲検化はされていない. データ収集者、統計解析者は盲検化されている。

【N】 584人

【介入】 低体温療法（24時間 33℃）

【対象】 平温療法（37℃）

【主要評価項目】
90日後における神経学的予後(CPC scale 1-2 の割合)

【副次評価項目】

• 90日での死亡率
• ICUでの死亡率
• 人工呼吸器期間
• ICU入室期間、入院期間
• 感染
• 血液学的有害事象

【解析】

• サンプルサイズ計算: 90日での神経学的予後 (CPC score 1-2の割合)をHypothermia群23％、Normothermia群14％と想定し、power80％、αerror 5%でSample sizeを計算すると584人必要。
• ITTの有無: あり

【結果】

• フローダイアグラムの解釈（フォローアップ、除外）
• 集団特性（内的妥当性・外的妥当性）
• アドヒアランス：脱落は3名 (Hypothermia群1名, Normothermia群2名), 治療撤退はHypothermia群で3名。
• 主要評価項目
  90日後における神経学的予後(CPC scale 1-2 の割合)
  有意差あり。 10.2% vs. 5.7%, p=0.047 Fisher Exact testを使用。
  
  
• 副次評価項目　すべて有意差なし

【Strength・Limitation】

• Strength
  ・多施設大規模ランダム化比較試験
  ・優越性試験にて低体温療法（33℃）の有意差が示された
  ・低体温療法（33℃）による神経学的予後改善のNNT 22
  
  
• Limitation
  ・Primary outcomeのCPC scoreについては1人の内科医が電話にて確認
  ・多くの患者が体温管理療法後に38℃を超えている。 特にNormothermia群において38℃を超えている割合は多い
  ・高体温のリバウンドを防ぐために、Hypothermia群においては24時間の低体温管理をあわせて56-64時間の体温管理を行った。Normothermia群においては48時間の体温管理に留まった。
  ・Primary outcomeのFragility Index = 1.

【論文の結論】 ショック非適応リズムの心停止蘇生後患者において、低体温療法(33℃、24時間)は、平温療法と比較して90日後の神経学的予後良好な患者の割合を有意に増加させた。

• 飛躍していないか: していない

【批判的吟味】
＜内的妥当性＞

• 統計解析に必要なNを集めている。
• 現場の医師が盲検化されていない。
• CPC scoreは1人の内科医により電話で確認しており、主観が入っている可能性がある。
• 38℃を超える発熱を経験している患者が特にNormothermia群に顕著である。

＜外的妥当性＞

• 日本人が含まれていない。
• 低体温療法に熟練した施設で行われている。
• 多施設研究である。

【Implication】
神経学的予後において、目標体温が33℃と37℃においては, 33℃の優位性が示された。また、低体温療法（33℃）による有害事象についてもこの研究で差が見られなかった。一方で, オープンラベルである事やFragility index 1である点、想定された神経学的予後を下回る結果である点などのlimitationはあり、ルーチンに低体温療法を導入するかは慎重に結果を解釈する必要がある。当院ICUにおいては、本研究のInclusion/Exclusion criteriaに準じた症例には低体温管理を行う方向で今後環境や体制は整えていく予定である。

【本文サイト】 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1906661

【もっとひといき】

【引用】

1. Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted temperature management for cardiac arrest with nonshockable rhythm. N Engl J Med. 2019;381(24):2327-2337. doi:10.1056/NEJMoa1906661 PMID:31577396
2. Moulaert VRMP, Verbunt JA, van Heugten CM, Wade DT. Cognitive impairments in survivors of out-of-hospital cardiac arrest: A systematic review. Resuscitation. 2009;80(3):297-305. doi:10.1016/j.resuscitation.2008.10.034 PMID: 19117659
3. Nikolov NM, Cunningham AJ. Mild Therapeutic Hypothermia to Improve the Neurologic Outcome After Cardiac Arrest. Surv Anesthesiol. 2003;47(4):219-220. doi:10.1097/01.sa.0000087691.31092.12 PMID: 11856793
4. Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Targeted temperature management at 33°c versus 36°c after cardiac arrest. N Engl J Med. 2013;369(23):2197-2206. doi:10.1056/NEJMoa1310519 PMID: 24237006
5. Nolan JP, Soar J, Cariou A, et al. European Resuscitation Council and European Society of Intensive Care Medicine Guidelines for Post-resuscitation Care 2015. Section 5 of the European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2015. Resuscitation. 2015;95:202-222. doi:10.1016/j.resuscitation.2015.07.018
6. JRC蘇生ガイドライン2015. https://www.japanresuscitationcouncil.org/jrc%e8%9.