BICAR-ICU

post29.jpg【論文】Jaber S, Paugam C, Futier E, etal; BICAR-ICU Study Group. Sodium bicarbonate therapy for patients with severe metabolic acidaemia in the intensive care unit (BICAR-ICU): a multicentre, open-label, randomised controlled, phase 3 trial. Lancet. 2018 Jun 14. pii: S0140-6736(18)31080-8. doi:10.1016/S0140-6736(18)31080-8. PMID: 29910040.

【Reviewer】Ryohey Yamamomo

【Summary】

  • 集中治療患者の重度の代謝性アシドーシスの補正方法は結論が出ていない領域である
  • BICAR-ICUは多施設オープンラベルRCTであり、重症代謝性アシドーシス患者に対してｐH7.3を保つよう4.2％Sodium Bicarbonateの投与することで28日死亡・7日目の1つ以上の臓器障害の複合アウトカムは改善しなかった。
  • AKIN2-3では有効であるという仮説が創出されたため今後の研究での検証が期待される

【Research Question】重症患者で重症代謝性アシドーシスのある患者においてpH7.3を維持するようSodium Bicarbonateを投与することは重炭酸を投与しないことと比べて、28日死亡と7日目の臓器障害の複合アウトカムを改善するか

【わかっていること】

  • 重症患者の14-24%には重度のアシデミアがよく観察される
  • 持続するアシドーシスでは予後不良と関連する
  • 動物研究や観察研究ではSodium Bicarbonate投与で身体的・生化学的パラメーターの改善が報告されている。
  • 一方で二酸化炭素の貯留や低Ca血症の有害事象もある。
  • SSCGでは乳酸アシドーシスでpH≧7.15の患者では，循環動態の改善，血管作動薬の必要量を減らすことを目的としたSodium Bicarbonateの使用は行わないことが提案されている

【わかっていないこと】

  • 重度の代謝性アシドーシスに対してSodium Bicarbonateを投与することは治療オプションであるが、その効果を検証した研究はなくコントラバーシャルである

【仮説/目的】集中治療患者において、代謝性もしくは混合の重度のアシドーシスに対して血清pHを上昇させるためにSodium Bicarbonateを投与することと、緩衝化治療をしないこととを比較すること

【PICO】
P：重度の代謝性アシドーシスを伴った成人男性

Inclusion Criteria:

  • 18歳以上
  • pH ≦7.20, PaCO2 ≦45 mm Hg, HCO3≦20 mmol/L
  • total Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score 4以上
  • 動脈lactate濃度 of 2 mmol/L以上

Exclusion Criteria：

  • respiratory acidosis(PaCO2>50mmHg、HCO3＞(PaCO2-40)/10 + 24)
  • 自発呼吸でPaCO2≧45mmHg
  • proven digestive or urinary tract loss of sodium bicarbonate (volume loss ≧1500 mL per day)
  • stage IV chronic kidney disease、維持透析患者
  • 尿細管アシドーシス、ketoacidosis、中毒によるAG開大アシドーシス（PEG、アスピリン、マンニトール）
  • 24時間以内のRRTを含めたsodium bicarbonate投与
  • 妊婦
  • 被保護下の患者
  • 48時間での死亡が予期される

I：4.2% sodium bicarbonate
C：投与なしもしくはプラセボ
O：28日死亡と7日目に1つ以上の臓器障害があることの複合アウトカム

【期間】2015/3-2017/3

【場所】26施設フランス

【デザイン】多施設オープンラベルRCT（Phase 3）

・事前プロトコルの有無：ClinicalTrials.gov,
・ランダム化の方法：コンピューターによるランダム生成、施設、年齢、敗血症、AKIN score 2 or 3で層別化、最小化法
・隠蔽化の有無：あり
・マスキングの有無と対象者：介入者・患者はマスキングされていない。
・同意取得：Deferred Consentあり

【N】389

【介入】pH7.3を保つために4.2% sodium bicarbonate、125-250mlを30分で最大24時間以内に1000mlまで投与可、ABG評価は1-4時間毎

【対象】プラセボもしくは投与なし

【両群共通】

  • RRT基準は標準化（ECG異常を伴うK6.5mmol/l）、無尿の肺水腫もしくは両方
  • 組入後24時間で以下の場合はRRT、RRTの方法は施設による。
  • 尿量が24時間以内で0.3ml/kg/hr未満
  • 蘇生後も動脈血ｐH7.20
  • 高K（>6.5mmol/l）
  • 侵襲的人工呼吸は主要項目一つ、小項目2つを満たしたら開始

【主要評価項目】28日死亡と7日目に1つ以上の臓器障害があることの複合アウトカム

【副次評価項目】

  • Evolution of the organ failure scores [ Time Frame: Day 0 to Day 28 ]use of SOFA score to assess the outcome 2
  • Duration of renal replacement therapy (days) [ Time Frame: Day 0 to Day 28 ]need to renal replacement therapy
  • Duration of mechanical ventilation and ventilatory free days (days) [ Time Frame: Day 0 to Day 28 ]
    duration of mechanical ventilation and ventilatory free days
  • Duration of vasopressors administration (h) [ Time Frame: Day 0 to Day 28 ]need for vasopressors and fluids using duration of vasopressor infusion (D0 to D28)
  • Hospital acquired infections (incidence) [ Time Frame: Day 0 to Day 28 ]hospital acquired infections using United States Centers for Disease Control definitions and a dedicated document
  • Amount of intravenous fluid (ml) [ Time Frame: Day 0 to Day 2 ]

【解析】

  • サンプルサイズ計算：先行研究に基づき、power80％、α0.03（中間解析で0.02、本解析で0.03）、対照群で45％、ARR15％と見積もり376人と計算。8％未満が解析不能になると仮定し400名とした。
  • ITTの有無：あり
  • Per-protocol：プロトコル違反を除外した解析
  • 中間解析：200名であり
  • 多重検定：Holm-Bonferroni

【結果】

  • フローダイアグラムの解釈（フォローアップ、除外）：942人重度の代謝性アシドーシスがあり、組入基準を満たしたが、542人が除外基準を満たし400人が組み入れられた。11人が同意撤回し389人がITT解析された。追跡率は100％
  • 集団特性（内的妥当性・外的妥当性）：敗血症は61％、AKIN score2 or 3が47％、人工呼吸は83％で使用、昇圧剤は80％で使用、SOFAの中央値は10点程度
  • アドヒアランス：組み入れ・除外基準を満たしていなかった患者が37人、対照群でSodium Bicarbonateを投与下者が47名、介入群で投与しなかったものが1名。全体で80％の遵守率。
  • 主要評価項目：
    ・複合アウトカム：介入群66％ vs 対照群71％ ARR -5.5% 95% CI -15.2 to 4.2; p=0.24
    ・28日死亡：45％ vs 54% -9.0 (-19.4 to 1.4)　p=0.07
    ・1つ以上の臓器障害　62％ vs 69% -2.8 (-15.4 to 9.8)　p-0.15
  • 副次評価項目：
    ・RRT：35％ vs 52% p=0.009
    ・非RRT日数：19 vs 8日 p＝0.01
    ・RRTまでの時間 19 vs 7日 p=<0.0001
    ・生存者での非RRT期間　有意差なし
    ・非昇圧剤日数　有意差なし
    ・ICU退室後の透析依存　有意差なし
    ・ICU滞在日数　有意差なし
  • サブグループ解析
    ・AKIN score 2-3の集団
    複合アウトカム： 70% vs 82% -12.3 (-26.0 to -0.1) p=0.0462
    28日死亡：46% vs 63% -17.7 (-33.0 to -2.3) p=0.0166
    1つ以上の臓器障害：66% vs 82% -15.9 (-28.4 to -3.4) p=0.0142
  • 有害事象：代謝性アルカローシス、高ナトリウム血症、低Ca血症が多かった。

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【Strength・Limitation】

  • Strength
    ・多施設研究
    ・ITT
    ・実践的研究デザイン
    ・重症なアシドーシスを組み入れることができた
  • Limitation
    ・対照群での輸液投与が統一されていない
    ・マスキングされていない
    ・BEを計算してSodium Bicarbonateを投与していない
    ・アシドーシスのタイプで層別化していない
    ・RTAや下痢由来の

【論文の結論】

重症の代謝性アシドーシスがある患者ではSodium Bicarbonateは主要評価項目である複合アウトカムを改善しない。事前に計画した急性腎障害のある患者のサブグループではSodium Bicarbonateにより複合アウトカムと28日死亡が減少する。

  • 飛躍していないか
    いない


【批判的吟味】

＜内的妥当性＞

  • ランダム化・隠蔽化は問題ない
  • サンプルが少ないため層別化・最小化法は有効な1手
  • マスキングされていないためperformance biasが生じうる
  • プロトコル違反が多いため比較したい介入の真の効果からややずれる
  • ITT解析されている
  • 複合アウトカムを採用（ただしPhase3のため妥当）

＜外的妥当性＞

  • 実臨床を反映した
  • プロトコルが明確


【Implication】
　重症代謝性アシドーシスに対するSodium Bicarbonateは28日死亡と7日目の1つ以上の臓器障害による複合アウトカムを改善しなかった。問題はサブグループの結果の解釈である。
　Sodium Bicarbonateによるアシドーシスの治療は議論されてきたが決定的なエビデンスがない領域であった。Sodium Bicarbonateの利点の一つはRRT回避であり、尿毒症性アシドーシスではアシドーシスを改善しpHを保つ事で透析回避すること、高Kを改善させること、高Cl性アシドーシスで腎血管収縮を抑制することが知られている。
　今回の研究でRRTは52％→35％に減少しており、NNT6である。RRT回避という点ではSodium Bicarbonateは有効に見える。代謝性アシドーシスにはNAGMA（Non-Anion-Gap Metabolic Acidosis, a.k.a. hyperchloremic metabolic acidosis）、尿毒症性アシドーシス、AKA、DKA、Lactic acidosisと様々な種類がある。このうちNAGMAと尿毒症性アシドーシスにはSodium Bicarbonateは有効であろうと考えられており、本研究では除外基準に尿細管アシドーシス、ketoacidosis、中毒によるAG開大アシドーシス代謝性アシドーシス、下痢・嘔吐が＞１．５Lがあるが、今回結果からはどの代謝性アシドーシスでRRTが回避できるかはわからない。
　また今回の研究のLimitationはオープンラベルであり、アウトカムもRRTを行うか基準を決めているとは言え主観的な項目でありソフトアウトカムと言える。この場合「Sodium BicarbonateをいれたからRRTを遅らせられる」という自己実現性予言があるため、昇圧剤フリーなどその他のソフトアウトカムへの結果の信頼性は下がる。
　これまで我々のICUでは重炭酸を喪失（下痢が多い、イレウス管からの喪失など）している患者や緊急RRTまでのつなぎにSodium Bicarbonateを投与していた。今回結果をうけても、RRT回避や死亡の改善を期待してSodium Bicarbonate投与はせず、RRTでのアシドーシスの補正を行うというこれまでのプラクティスを行うつもりである。
AKI患者でのSodium Bicarbonate投与でRRT回避、死亡改善は有望な仮説であり、今後の研究に期待したい。

【本文サイト】https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31080-8/fulltext
https://www.clinicalkey.jp/#!/content/journal/1-s2.0-S0140673618310808
https://d1niluoi1dd30v.cloudfront.net/01406736/S0140673618X00294/S0140673618310808/mmc1.pdf?Signature=bfKbbiBAacn4-fxB0~1OZ00fzcdCKaQPHmTlrT3dsoDdd68EuXzCQp6SpiKxXcKb1rNtfXyL3RddRoeyzUJFekPQkb1H1QNZ29OyMSpdFIpTqCEPDxife0dw8uggtvWZrUK9mIARnFSQXAWigFms9qdUUVZeZttkYFnTbfzhEck_&Expires=1531969776&Key-Pair-Id=APKAICLNFGBCWWYGVIZQ

【もっとひといき】
・AKI患者へのSodium Bicarbonateのメタ解析
Hewitt J, Uniacke M, Hansi NK, Venkat-Raman G, and McCarthy K: Sodium bicarbonate supplements for treating acute kidney injury. Cochrane Database Syst Rev 2012; 6: pp. CD009204
・https://emcrit.org/pulmcrit/bicar-icu/

【引用】

  1. Dubin A, Menises MM, Masevicius FD, et al: Comparison of three different methods of evaluation of metabolic acid-base disorders. Crit Care Med 2007; 35: pp. 1264-1270
  2. Kraut JA, and Madias NE: Treatment of acute metabolic acidosis: a pathophysiologic approach. Nat Rev Nephrol 2012; 8: pp. 589-601
  3. Kraut JA, and Madias NE: Lactic acidosis. N Engl J Med 2014; 371: pp. 2309-2319
  4. Kraut JA, and Madias NE: Lactic acidosis: current treatments and future directions. Am J Kidney Dis 2016; 68: pp. 473-482
  5. Jung B, Rimmele T, Le Goff C, et al: Severe metabolic or mixed acidemia on intensive care unit admission: incidence, prognosis and administration of buffer therapy: a prospective, multiple-center study. Crit Care 2011; 15: pp. R238
  6. Smith I, Kumar P, Molloy S, et al: Base excess and lactate as prognostic indicators for patients admitted to intensive care. Intensive Care Med 2001; 27: pp. 74-83
  7. Brochard L, Abroug F, Brenner M, et al: An Official ATS/ERS/ESICM/SCCM/SRLF statement: prevention and management of acute renal failure in the ICU patient: an international consensus conference in intensive care medicine. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: pp. 1128-1155
  8. Kraut JA, and Kurtz I: Use of base in the treatment of acute severe organic acidosis by nephrologists and critical care physicians: results of an online survey. Clin Exp Nephrol 2006; 10: pp. 111-117
  9. Weisbord SD, Gallagher M, Jneid H, et al: Outcomes after angiography with sodium bicarbonate and acetylcysteine. N Engl J Med 2018; 378: pp. 603-614
  10. Cooper DJ, Walley KR, Wiggs BR, and Russell JA: Bicarbonate does not improve hemodynamics in critically ill patients who have lactic acidosis. A prospective, controlled clinical study. Ann Intern Med 1990; 112: pp. 492-498

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このサイトの監修者

亀田総合病院
集中治療科部長　林 淑朗
【専門分野】
集中治療医学、麻酔科学