EOLIA

post28.jpg【論文】Combes A, Hajage D, Capellier G,et al; EOLIA Trial Group, REVA, and ECMONet. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med. 2018 May 24;378(21):1965-1975. doi: 10.1056/NEJMoa1800385. PubMed PMID: 29791822.

【Reviewer】Ryohey Yamamoto

【Summary】

  • EOLIA研究は強力な人工呼吸設定をしても改善しないsevere ARDSにおいてクロスオーバーがありの標準治療戦略と比べて早期ECMO戦略は60日死亡を改善するかを検証したRCTである。
  • 無益性により早期試験中止となり結果に有意差はなかった。
  • 信頼区間の幅は早期ECMOに好ましい方向をむいており、この研究の組入基準を満たす症例ではECMO導入を検討する余地がある。

【Research Question】severe ARDS患者において、早期のECMOは標準治療に比べて60日死亡を改善するか

【わかっていること】

  • ARDSは肺保護戦略でLow-volume, Low-pressureで管理しても死亡割合が高くseverer ARDSでは死亡割合は60%程度と報告されている1-5)。
  • 施設によってはextracorporeal membrane oxygenation(ECMO)が行われる6-9）
  • ここ数年でECMO技術が発展している7）
  • H1N1インフルエンザに対するECMOの効果が報告されたがRCTではなかった10-12）
  • CESAR研究ではH1N1インフルエンザによるARDSに対して、ECMOセンターに搬送し管理することが転機の改善につながったと報告された。13）
  • CESAR研究では介入群ですべての患者がECMOを受けたわけではなく、対照群の治療も標準化されていなかった。

【わかっていないこと】

  • 標準的な治療と比べて早期のECMOがsevere ARDSを改善するか

【仮説/目的】適切な人工呼吸管理と内科的治療を行っても改善しないARDSに早期にECMOを導入することで死亡割合が改善する

【PICO】

P：American European Consensus Conference definitionで定義されたARDS14)で人工呼吸開始7日以内のsevere ARDS
Inclusion Criteria:

  1. AECC定義でARDSの診断
    ・挿管、人工呼吸で6日以下
    ・FiO2≧80％、Vt6ml/kg（PBW)、PEEP≧10cmH2Oの設定でも以下のうちのどれか

１）P/F比：50mmHgが3時間を超えて続き、支持療法（NO吸入、リクルートメント手技、腹臥位療法、HFO、アルミトリン投与）でも改善しない
２）P/F＜80mmHgで6時間を超え、支持療法（NO吸入、リクルートメント手技、腹臥位療法、HFO、アルミトリン投与）でも改善しない
３）Pplatを≦32mmHg（Vtを1ml/kgずつ減量し4ml/kgにする、PEEPを最低8まで減らす）にした結果、動脈pH<7.25でかつPaCO2≧60mmHgが呼吸数を35回に増加させても>6hr続く、

Exclusion Criteria：

  • 18歳未満
  • MV>7日間
  • 妊娠
  • 肥満（BMI≧45、＞1kg/cm）
  • 酸素療法やNIVを使用した長期の呼吸不全
  • VAECMOを使用する心不全
  • HITのある患者
  • 予後が5年未満
  • SAPS II≦90
  • 心停止後の非薬剤性意識障害
  • 不可逆的神経障害
  • WithholdもしくはWithdrawのある患者
  • ECMOのバスキュラーアクセス確保困難

I：VVECMO
C：標準治療
O：60日死亡割合

【期間】2011.12.8-2017.9

【場所】世界各国64施設、多くはフランスの施設

【デザイン】多施設オープンラベルRCT

  • 事前プロトコルの有無：あり
  • ランダム化の方法：Webベースのランダム化、施設、72時間以上で層別化、
  • 隠蔽化の有無：中央割付のためされている
  • マスキングの有無と対象者：解析者はされているが他はされていない
  • 資金提供：MaquetというECMOの機材の会社がカニュラ、回路、デバイスを提供しているが、研究デザイン、解析、解釈には関わっていない

【N】249

【介入】VenoVenous ECMO

  • アクセスはFem-jug（困難であればFem-Fem）
  • デバイスはThe Maquet CARDIOHELPTM device and MAQUET HLS Set Advanced 7.0 TM ECMO circuits
  • フローとFDO２はPaO2が65-95mmHgもしくはPaO2>90%になるように設定
  • PaCO2＜45mmHgになるように管理
  • ECMO中の人工呼吸管理はVCVで以下の設定
    * FIO2: 30-50%;
    * PEEP at least 10 cmH2O;
    * VT was lowered to obtain a Pplat of 24 cmH2O or less;
    * Respiratory rate (RR): 10-30 breaths/min
  • APRVの場合は以下の設定
    * FiO2: 30-50%
    * PEEP at least 10 cmH2O
    * High pressure level 24 cmH2O or less
    * RR: 10-30 breaths/min
  • 抗凝固はヘパリンでAPTT40-55、抗Xa0.2-0.3IU
  • 輸血はHb7-8g/dlで投与、血小板は＜2万で輸血
  • ウィーニングテストはECMOの酸素をoffして最低1時間行い、FiO260% 未満でPaO270mmHg以上、Pplat<30cmH2O、心エコーで肺性心でなければ離脱する

【対象】

  • VCVで管理
  • FiO2 0.21-1.0でSaO288-95%,PaO255-80mmHgで管理
  • VTは6ml/kg
  • Pplat　28-30cmH2を超えないように管理
  • 筋弛緩15）・腹臥位療法16）を積極的に施行
  • FiO2 0.8で1時間治療しても目標の酸素化に達しなければ追加で以下の治療を臨床医の判断で行える
  • リクルートメント手技（Express研究に基づく5））、NO吸入、プロスタシリン吸入、アルミトリン静注
  • pHを7.30-7.45に保つために呼吸数を35回／minに設定。それでも7.30を下回る場合に重炭酸を補充しても良い。pH<7.15 かつ PaCO2 >35 mmHg、pPlat<32cmH2であれば、VTを1ml/kgずつ上げて8ml/kgまで上昇しても良い。必要に応じてPEEPを下げても良い。
  • 6ml/kgでもPplat>30cmH2Oであれば、PEEPを5まで下げても良い
  • PEEPを5まで下げてもPplatが32を超える場合はVTを1ml/kgずつ低下させ4ml/kgまで下げる。

＜クロスオーバーの基準＞

  • 以下を行ってもSaO2<80%
    ・リクルートメント主義はExpress研究に基づく
    ・NO吸入、プロスタシリン吸入
    ・腹臥位療法
    ・不可逆的な臓器障害がなく、臨床医がECMOで転機が改善すると考えるもの
  • ECMOセンターでない場所で基準を満たせば移動ECMOチームが呼ばれ、2時間以内にECMOを開始しECMOセンターに移動する。

＜両群共通＞

  • ステロイド投与、鎮静・鎮痛管理、循環管理、人工呼吸のウィーニング、気管切開は治療者の判断に委ねられる

【主要評価項目】60日死亡割合

【副次評価項目】30日院内死亡、90日院内死亡、治療失敗割合、死亡までの時間、Per-treatment analysis、
有害事象：気胸、脳梗塞、カニュラの感染、カニュラの血栓、回路交換、溶血、VAP、重度出血、輸血、

【解析】

  • サンプルサイズ計算：60日死亡割合を60%と仮定し5)、ECMOによりARR20％、検出力80％、α5%として331人と計算
  • 試験中止の基準：事前にtwo sided triangular design methodologyにより、
    ・安全性
    ・効果
    ・無益性（例えばどこまでやっても有意差がつかないと判断されるような場合）
    が証明された場合に中止となる。
  • 中間解析：60人毎に中間解析を行う
  • ITTの有無：あり
  • Post-hoc：Rank preserving structural failure time（RPSFT）クロスオーバーによる影響を補正した治療効果の推定無作為化バイアスを作成することで両群間を比較可能にし、因果治療効果の推定を行う方法。
  • 感度解析：ARDSの原因、合併症、年齢、人工呼吸期間、組入時の重症度、施設を因子としてCox回帰モデルで検定。

【結果】

  • データ安全性委員会により４度目の中間解析（249/331、75％の組入）で無益性により早期試験中止が推奨され、中止となった。
  • フローダイアグラムの解釈（フォローアップ、除外）：1015人がスクリーニングされ、728人が除外基準で除外、38人が別の理由で除外されたが理由は明確であった。249人がランダム化された。脱落は0%。
  • 集団特性（内的妥当性・外的妥当性）：年齢は51〜54歳で、男性70-72％、免疫不全が22％、SOFAの平均は10.6~10.8、P/Fの平均は72-73、敗血症性ショックが65-67%で細菌性肺炎が最も多い（45％）集団。人工呼吸の設定はPEEP中央値は11.7程度、TV6ml/kg、RR30、Pplat29.8、DrivingPressure17.8くらい。腹臥位が565 vs 62%、禁止間92-96％、対照群ではリクルートメント手技が多く行われている(22/125 (18%) vs 34/125 (27%) ) 。その他のベースラインは類似している。
    ECMOの開始はランダム化から3.3時間で、15日±13日の期間。39％は非ECMOセンターで施行。
  • アドヒアランス：ECMO群で3人がECMOを受けなかった（2人が早期死亡、1人が早期に改善）。対照群で35人（28％）がECMOを使用
  • 主要評価項目：ECMO group 44/124 (35%) vs Control group 57/125 (46%)、Relative risk, 0.76; 95% confidence interval [CI], 0.55 to 1.04; P=0.09。RRR22.2，ARR10.1、NNT10。
  • 副次評価項目：
    ・生存時間分析でも有意差なし HR 0.70 (95% CI, 0.47 to 1.04; P=0.07)
    ・治療失敗：0.62 (95% CI, 0.47 to 0.82; P<0.001)
    ・治療失敗の定義はECMO群では死亡、対照群でクロスオーバー
    ・RRT：50 vs. 32 days; median difference, 18 days; 95% CI, 0 to 51
    ・非腹臥位療法期間59 vs. 46 days; median difference, 13 days; 95% CI, 5 to 59
    ・90日死亡：46（37％）vs 59(47%)
  • Post-hoc：0.51 (95% CI, 0.24 to 1.02; P=0.055).
  • 有害事象
    ・血小板減少：27% vs. 16%; ARR 11 %; 95% CI, 0 to 21
    ・出血；defined as ≧1 RBC transfusion: 46% vs. 28%; ARR 18%; 95% CI, 6 to
    ・梗塞は少ない：no patients vs. 5%; ARR -5%; 95% CI, -10 to -2

＜クロスオーバー＞

  • 35/125 (28%)でクロスオーバー
  • 中央値4日目
  • Median PaO2:FiO2 51 mmHg (IQR 46 to 61)、median SaO2 77% (IQR 74 to 87), median lactate was 3.2 mmol/L (1.5-6.2)
  • 9人が心停止し、7人が右心不全、11人がRRTを受けていた
  • 7人がVAECMOでうち6人がE-CPR
  • クロスオーバーした患者の死亡は20/35(57%)で残りの対照群の90（41%）よりも高い
  • クロスオーバーを調整したあとのrank-preserving structural failure time analysisでは死亡のHRは0.51 (95% CI, 0.24 to 1.02; P=0.055

【Strength・Limitation】

  • Strength
    大規模な多施設RCT
    隠蔽化されている
    組入基準が明確
    プロトコルがしっかりしている
    CESAR研究床となりすべての患者がECMOを受けている
  • Limitation
    早期試験中止
    検出力不足（Editorial参照）
    死亡割合は60%を見積もったが実際は46％であった。CESAR研究でもARR16%でありARR20%も過大な見積もりかもしれない。
    28%がクロスオーバーしており、比較可能性を失ったかもしれない。
    マスキングができない
    249人をリクルートするのに6年を要する
    ECMOセンターの定義がない
    敗血症・肺炎のECMOが多く他のARDSへの効果は不明

【論文の結論】
severe ARDSにおいてクロスオーバーがありの標準治療戦略と比べてECMO戦略は60日死亡を改善しない

  • 飛躍していないか
    いない

【批判的吟味】

＜内的妥当性＞

  • 早期試験中止
  • オープンラベルによるパフォーマンスバイアスの可能性
  • プロトコルがしっかり作られている
  • クロスオーバーが多い

＜外的妥当性＞

  • 定義が古い
  • 人工呼吸はVCVでVT6ml/kg、PEEP 11-12、RR30、Pplat 29.8、Driving Pressure 17.8の設定であり、よりHigh PEEPにすると結果が違うかもしれない。
  • 肺炎、敗血症によるARDSで免疫不全22％程度の集団である。外傷、膵炎などのARDSではまた違うかもしれない。
  • 年齢が54歳程度とかなり若い集団である。
  • 64施設で6年249人であり1施設あたり1人/年も組み入れられない稀な集団

【Implication】
強力な人工呼吸設定をしても改善しないsevere ARDSにおいてクロスオーバーがありの標準治療戦略と比べて早期ECMO戦略は60日死亡を改善しなかった。
　今回のRCTはECMOが有効かの純粋な検証ではなく、早期ECMO戦略とぎりぎりまで粘って必要ならECMOの標準治療戦略、つまり戦略と戦略の違いである。この点でどちらの戦略を選択しても有意差はないということが示された。しかし、結果の信頼区間の幅は 0.55-1.04; P=0.09と早期ECMO戦略にやや良い傾向がある。効果が真とすれば、RRR 22.2，ARR 10.1、NNT 10と治療効果はかなり高く、次回のガイドラインでは推奨されてもおかしくない。また、two sided triangular design methodologyにより無益性のため早期試験中止されており、Under Powerであった可能性も残っている。一部の声でもほぼPositive studyと受け取っている人もいるようだが、あくまで戦略と戦略の比較でありECMO単独の効果は未検証と考えた良いだろう。しかし、倫理的にも今回のような戦略と戦略を比較するデザインでしかECMOのRCTは行えないかもしれない。ECMOをしない施設とする施設でのクラスターRCTであれば可能かもしれない。
　仮に早期ECMOにこのくらいの効果があったとして、今回の組入基準であれば、呼吸器設定もシビアであり、かなり重症なARDSである。個人的には年齢も加味してもECMOを施行しても妥当な重症度と思われる。問題は当院がPCVでPEEPを16-22mmHg程度で管理することが多いことだ。当院ではHigh PEEPで多くの場合改善してEOLIAのECMO開始基準を満たさない可能性がある。おそらく今回の組入基準を満たすARDSは年に1-2人くらいだろう。また当院では高齢者が多く、敗血症の年齢の中央値が75歳程度であり、こういった集団のARDSでは改善が見込めないかもしれない。
重症すぎて差がつかないということもあるため腹臥位療法をするようなP/F＜150が続く患者での早期ECMOだとどうかは気になるところだ。
その他にEOLIA研究はECMO開始基準、VVECMO中の管理としても他国の様子が伺えて面白い。また管理としてPaO2 65-95mmHgと高酸素を避けて管理していて感心した。

【本文サイト】https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1800385

【もっとひといき】
Editorial: Hardin. ECMO for severe ARDS. N Engl J Med 2018
CESAR trial: Peek GJ, Mugford M, Tiruvoipati R, et al. Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): a multicentre randomised controlled trial. The Lancet 2009;374(9698):1351-63

【引用】

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このサイトの監修者

亀田総合病院
集中治療科部長　林 淑朗
【専門分野】
集中治療医学、麻酔科学