亀田総合病院 感染症内科

【緑膿菌の名前の由来】
ドイツの植物学者ヴァルター・ミグラが最初に「Pseudomonas」属という用語を使用した。ギリシャ語の pseudo （偽の）と monas （単位）に由来する。原生生物のMonasに似ているためと思われる。aeruginosaは、ラテン語で銅が錆びた「緑青色」という意味。

【DTR-PAとは】^1,2
抗菌薬カテゴリーを次の８種類とした時、（ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系、モノバクタム系、フルオロキノロン系、アミノグリコシド系、ポリミキシン系、ホスホマイシン)
・Multidrug -resistance、MDR：3つ以上の抗菌薬カテゴリーについて、各カテゴリーで1つ以上の抗菌薬が非感性。
※日本の「多剤耐性緑膿菌」の定義は、「広域βラクタム剤、アミノ配糖体、フルオロキノロンの3系統に対して耐性を示すもの」。
・extensively drug-resistant、XDR：感性が2つ以下のカテゴリーに限定されるもの。
・pandrug resistance、PDR：すべてのカテゴリーのすべての抗菌薬に非感性のもの。
→これらはin vitroでの活性のみを考慮した分類であるため、臨床現場での使用には限界があった。そのためCDCは2015年に以下の定義を導入した。
・fluoroquinolone resistance FQR ・extended-spectrum cephalosporin resistance ESCR ・carbapenem resistance CR
→しかし、CRでもキノロンやβラクタム系薬が使用できる場合もあり、これらの概念も実臨床には有用ではなかった。そこで、2018年に治療困難で臨床上大きな問題となる「第一選択薬すべてに感受性がない」緑膿菌が、difficult-to-treat resistance、DTRと定義された。
・DTR：PIPC/TAZ、CAZ、CFPM、AZT、MEPM、IMP/CS、CPFX、CPFX、LVFXのすべてに非感受性。

【微生物学的性質】^2,3,6
耐性機構は、①排出ポンプ (MexAB-OprMなど) 過剰発現、②βラクタマーゼ(実に緑膿菌の遺伝子の3〜35%を占める³⁾、特に注目すべきはPseudomonas由来のセファロスポリナーゼ (Pseudomonas derived AmpC：PDC)や拡張スペクトルβ-ラクタマーゼ(blaOXA-10など)、③MBLなどの水平伝播により獲得されたβラクタマーゼを持つ場合もある、④外膜ポーリン(OprDなど26種類) 発現低下、⑤PBP 標的遺伝子の変異、⑥バイオフィルムなど複数の耐性メカニズムの相互作用で起きる。
ポーリン変異はCAZに対する耐性を増悪させるが、他のセファロスポリン耐性の関連はあまり明確ではない。
また、緑膿菌の一部にハイリスククローンが存在し、特に「ST235」は多剤耐性に関連し、外毒素（ExoU）を産生することで強い病原性(ホスホリパーゼ活性を持ち、細胞のネクローシスを誘導)を示す。^4,5

【治療】
・従来のβラクタム系、キノロン系、カルバペネム系薬に感受性がある場合、カルバペネム系薬を温存して前二者を選択することをIDSAは現段階では推奨している²。
・カルバペネム系薬に耐性、従来のβラクタム系薬に感性の場合、非カルバペネム薬を高容量、extended-infusion(3h以上) ²。
この場合、新規βラクタム系薬の立場は、代替選択であり、感染のコントロールがつかない場合や重症の場合に検討する²。
・従来のβラクタム系、キノロン系、カルバペネム系薬に非感性の場合2、CTLZ/TAZ、CAZ/AVI、IMP/REL、CFDCを調べる。MEPM/ vaborbactamは、MPEM（R）の場合、感受性試験は推奨されない。MEPMの感受性を少し回復させるのみ。

・カルバペネム耐性株の60〜70%がCTRZ/TAZ、CAZ/AVIに感性であり、新規抗菌薬の中ではデータも多いため、この2剤がDTR-PAの最初の治療選択となる¹⁰。
・DTR-PAに対するCTLZ/TAZとCAZ/AVIを比較したMeta-analysis¹¹では、CTLZ/TAZが高い臨床的治癒率を示した。(n = 4; OR, 1.82 [95% confidence interval, 1.10–2.99]; I2 = 25.3%)。90日耐性発現、30日死亡率には差なし。
・肺炎治療では、CTLZ/TAZとCAZ/AVIでは前者が優先される。
・MBLが存在する場合、CFDCが優先される¹⁰。
・併用療法について、βラクタム系薬が感性と判明した後も、併用を続けて有利になることを示すデータはない。むしろ、薬剤関連有害事象の可能性が高まる。併用が耐性を防ぐというデータも不足している²。
・感性の新規β-ラクタム系薬剤がない場合、TOBをCTLZ/TAZ、CAZ/AVI、IMP/REL、CFDCに併用することを検討。TOBが非感性の場合は、ポリミキシンを検討²。
・緑膿菌は抗菌薬投与中も耐性を獲得するため、綿密にモニタリングする必要がある²。

【参考文献】
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