注目論文：気管支拡張症の重症度マーカーおよびDPP1阻害薬の標的としてのAzurocidin-1
呼吸器内科
気管支拡張症の治療において期待が高まるDPP1阻害薬（ブレンソカチブなど）の作用機序に新たな光を当てる重要な報告です。本研究は、好中球由来の偽酵素であるAzurocidin-1（AZU1）が、気道線毛機能や上皮バリアを障害し、病態悪化の直接的な原因となっている可能性を示しました。また、AZU1高値が緑膿菌感染や増悪頻度、呼吸機能低下と強く相関することから、単なる重症度バイオマーカーとしてだけでなく、DPP1阻害薬の治療効果を反映する指標としても臨床応用が期待されます。慢性気道感染症の個別化医療に向けた一歩と言えるでしょう。
Azurocidin-1 as a mediator of bronchiectasis severity, epithelial defence, and target of dipeptidyl peptidase-1 inhibition: an international, multicohort study
気管支拡張症の重症度、上皮防御のメディエーター、およびジペプチジルペプチダーゼ-1阻害の標的としてのAzurocidin-1：国際多施設コホート研究
Shoemark A, Johnson ED, Shuttleworth M, Schwiening M, Hull R, Stobo J, Abo-Leyah H, Finch S, Pollock J, Huang JTJ, Richardson H, Perea L, McIntosh E, Cant E, Galloway R, Choi H, de Soyza A, Spinou A, Ringshausen FC, Lorent N, Mallia P, Johnston SL, Gierlinski M, Goeminne P, Loebinger MR, Hua Gao Y, Chotirmall SH, Dhar R, Haworth C, Altenburg J, Blasi F, Polverino E, Shteinberg M, Strickson S, Cipolla D, Teper A, Fernandez C, Shih VH, Mange K, Singanayagam A, Aliberti S, Sibila O, Long MB, Chalmers JD.
Lancet Respir Med, 2026, Apr 24, S2213-2600(25)00334-0
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42044645/
Azurocidin-1 as a mediator of bronchiectasis severity, epithelial defence, and target of dipeptidyl peptidase-1 inhibition: an international, multicohort study
気管支拡張症の重症度、上皮防御のメディエーター、およびジペプチジルペプチダーゼ-1阻害の標的としてのAzurocidin-1：国際多施設コホート研究
Shoemark A, Johnson ED, Shuttleworth M, Schwiening M, Hull R, Stobo J, Abo-Leyah H, Finch S, Pollock J, Huang JTJ, Richardson H, Perea L, McIntosh E, Cant E, Galloway R, Choi H, de Soyza A, Spinou A, Ringshausen FC, Lorent N, Mallia P, Johnston SL, Gierlinski M, Goeminne P, Loebinger MR, Hua Gao Y, Chotirmall SH, Dhar R, Haworth C, Altenburg J, Blasi F, Polverino E, Shteinberg M, Strickson S, Cipolla D, Teper A, Fernandez C, Shih VH, Mange K, Singanayagam A, Aliberti S, Sibila O, Long MB, Chalmers JD.
Lancet Respir Med, 2026, Apr 24, S2213-2600(25)00334-0
背景：
ジペプチジルペプチダーゼ-1（DPP1）阻害薬は、好中球セリンプロテアーゼの活性化を防ぎ、気管支拡張症患者の増悪を減少させます。我々は以前、DPP1阻害薬が好中球偽酵素（pseudoenzyme）であるazurocidin-1（AZU1）を減少させるという新たな効果を特定しました。本研究の目的は、気管支拡張症の病態生理におけるAZU1の役割を検討することです。
研究デザイン：
複数のコホートにおいて喀痰中のAZU1濃度を分析しました。これらは、AZU1と疾患重症度および増悪との相関を評価するための気管支拡張症患者の2つの観察コホート（EMBARC BRIDGEコホート1および2）と、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者のコホート（TARDIS COPDコホート）で構成されました。ライノウイルス曝露試験を用いて、COPD患者、喫煙者、および対照群における実験的増悪時のAZU1濃度を調査しました。ブレンソカチブ（brensocatib）とプラセボを比較した第2相WILLOW試験の事後解析（post-hoc analysis）により、気道のAZU1に対するDPP1阻害の効果を評価しました。
結果：
喀痰中AZU1濃度の上昇は、気管支拡張症重症度指数の上昇（p<0.0001）、予測％1秒量（%FEV1）の低下（r=-0.4662, p<0.001）、および増悪頻度の増加（p<0.0019; EMBARCコホート1, n=197）と関連していました。AZU1は画像的重症度（Reiffスコア）、症状（気管支拡張症QOL呼吸器症状スコア）、および細菌感染（喀痰微生物検査および16Sマイクロバイオームのアルファ多様性；緑膿菌を含む気道検体でAZU1が最高値を示した；p<0.0001; EMBARCコホート2, n=144）と関連していました。細菌性およびウイルス性増悪を来した気管支拡張症患者ではAZU1濃度が上昇していました（p=0.0003; n=96）。これらの知見はCOPDにも拡張され、AZU1はCOPDの重症度と関連しており（COPDコホート, n=101）、ライノウイルスA16に曝露されたCOPD患者では、曝露後9日目にAZU1が上昇しました（p<0.001; n=9）。in vitroにおいて、AZU1は線毛機能と上皮の完全性を障害し、AZU1が病態進行を牽引するメカニズムが示唆されました。WILLOW試験の事後解析では、AZU1はブレンソカチブ治療によって最も発現が低下したタンパク質でした（ブレンソカチブ10 mg, n=71; 25 mg, n=73; プラセボ, n=71）。24週間にわたり、AZU1はDPP1阻害により有意に減少しました（p<0.0001）。
結論：
AZU1は、細菌感染および増悪と関連する気管支拡張症の重症度の新規マーカーとして特定され、DPP1阻害薬の標的であることが示されました。
ジペプチジルペプチダーゼ-1（DPP1）阻害薬は、好中球セリンプロテアーゼの活性化を防ぎ、気管支拡張症患者の増悪を減少させます。我々は以前、DPP1阻害薬が好中球偽酵素（pseudoenzyme）であるazurocidin-1（AZU1）を減少させるという新たな効果を特定しました。本研究の目的は、気管支拡張症の病態生理におけるAZU1の役割を検討することです。
研究デザイン：
複数のコホートにおいて喀痰中のAZU1濃度を分析しました。これらは、AZU1と疾患重症度および増悪との相関を評価するための気管支拡張症患者の2つの観察コホート（EMBARC BRIDGEコホート1および2）と、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者のコホート（TARDIS COPDコホート）で構成されました。ライノウイルス曝露試験を用いて、COPD患者、喫煙者、および対照群における実験的増悪時のAZU1濃度を調査しました。ブレンソカチブ（brensocatib）とプラセボを比較した第2相WILLOW試験の事後解析（post-hoc analysis）により、気道のAZU1に対するDPP1阻害の効果を評価しました。
結果：
喀痰中AZU1濃度の上昇は、気管支拡張症重症度指数の上昇（p<0.0001）、予測％1秒量（%FEV1）の低下（r=-0.4662, p<0.001）、および増悪頻度の増加（p<0.0019; EMBARCコホート1, n=197）と関連していました。AZU1は画像的重症度（Reiffスコア）、症状（気管支拡張症QOL呼吸器症状スコア）、および細菌感染（喀痰微生物検査および16Sマイクロバイオームのアルファ多様性；緑膿菌を含む気道検体でAZU1が最高値を示した；p<0.0001; EMBARCコホート2, n=144）と関連していました。細菌性およびウイルス性増悪を来した気管支拡張症患者ではAZU1濃度が上昇していました（p=0.0003; n=96）。これらの知見はCOPDにも拡張され、AZU1はCOPDの重症度と関連しており（COPDコホート, n=101）、ライノウイルスA16に曝露されたCOPD患者では、曝露後9日目にAZU1が上昇しました（p<0.001; n=9）。in vitroにおいて、AZU1は線毛機能と上皮の完全性を障害し、AZU1が病態進行を牽引するメカニズムが示唆されました。WILLOW試験の事後解析では、AZU1はブレンソカチブ治療によって最も発現が低下したタンパク質でした（ブレンソカチブ10 mg, n=71; 25 mg, n=73; プラセボ, n=71）。24週間にわたり、AZU1はDPP1阻害により有意に減少しました（p<0.0001）。
結論：
AZU1は、細菌感染および増悪と関連する気管支拡張症の重症度の新規マーカーとして特定され、DPP1阻害薬の標的であることが示されました。