肺炎球菌血清型3（Spn3）は、小児の13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）定期接種化後も、成人の重症肺炎の原因として問題となっています。本研究はヒトへの経鼻チャレンジ試験という非常に興味深いデザインで、PCV13が特定のSpn3クレードの保菌予防に不十分であることを実証しました。小児からの集団免疫効果（間接効果）だけではSpn3感染を制御できないという、我々臨床医の日常診療における肌感覚を強力に裏付けるエビデンスです。高齢者やリスク患者への直接的なワクチン接種の重要性が再確認されるとともに、次世代ワクチンの普及によるさらなる予防効果の向上が期待されます。

背景：13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）は肺炎球菌血清型3（Spn3）に対してある程度の直接的な防御効果を示すことが示唆されているが、英国においてSpn3は依然として肺炎球菌感染症の頻繁な原因となっている。これは、保菌に対するワクチンの効果が低いこと、防御期間が短いこと、あるいはより適応力の高いSpn3クレードが出現したことが原因である可能性がある。これらの仮説を検証するため、我々は普及しているSpn3クレードに対するPCV13および23価肺炎球菌ポリサッカライドワクチン（PPV23）の防御効果を比較した。さらに、PCV13が短期的に防御する血清型である肺炎球菌血清型6B（Spn6B）の保菌に対する肺炎球菌ワクチンの長期的な防御効果を評価した。

研究デザイン：英国リバプールの18～50歳の健康な参加者を募集し、PCV13群、PPV23群、またはプラセボ群（0.9%塩化ナトリウム）に2:1:2の割合で割り付けた二重盲検無作為化対照第4相試験である。PPV23群の参加者にはクレードIαをチャレンジし、PCV13群とプラセボ群にはその後無作為にクレードIαまたはIIのSpn3を割り付けてチャレンジした。Spn3による経鼻チャレンジはワクチン接種の1ヶ月後に、Spn6Bはサブグループに対して6ヶ月後に実施した。主要評価項目は、ワクチン群とプラセボ群におけるチャレンジ後2日、7日、14日、または23日目の鼻腔洗浄液培養で検出されたチャレンジ株の獲得リスクとした。分析は、ワクチン接種を受け、チャレンジを受け、チャレンジ後に少なくとも1つの鼻腔洗浄液サンプルを採取されたすべての参加者と定義した修正意図治療集団で実施された。

結果：本試験は2021年7月28日から2023年10月3日の間に実施された。分析には、Spn3をチャレンジした407名の参加者と、Spn6Bをチャレンジした243名が含まれた。ワクチン接種1ヶ月後、PCV13は両方のクレードを合わせた場合、Spn3の保菌獲得の有意ではない16%の減少と関連していた（PCV13群153名中84名［56%］対プラセボ群155名中101名［65%］；相対リスク0.84、95% CI 0.70-1.01；p=0.068）。PCV13はクレードIIに対して中程度の防御効果（29%）を示したが（0.71、0.54-0.91；p=0.0090）、クレードIαに対しては防御効果を示さなかった（1.01、0.77-1.32；p=0.95）。PPV23接種によるクレードIαに対する防御効果の証拠は認められなかった（0.84、0.63-1.11；p=0.22）。6ヶ月後、PCV13はSpn6Bに対して60%の相対リスク減少を示したが（0.40、0.22-0.69；p=0.0020）、PPV23による防御の証拠はなかった（0.90、0.60-1.34；p=0.60）。重度または生命を脅かす有害事象は発生しなかった。

結論：以上の所見は、PCV13がSpn3の保菌獲得に対して部分的な直接防御を示すものの、クレードによって防御効果が異なり、PPV23はクレードIαに対して防御効果を持たないことを示している。対照的に、PCV13はSpn6Bの保菌に対して少なくとも6ヶ月間防御した。これらの知見は疫学的証拠と一致しており、Spn6Bに対するPCV13接種は持続的な直接的および間接的防御を提供するが、Spn3の保菌に対する効果、ひいては間接的防御は限定的であることを示している。したがって、小児プログラムからの集団免疫のみに依存するよりも、リスクのある成人への直接的なワクチン接種の方が適切であると考えられる。Spn3に対する防御を最適化するためには、次世代の肺炎球菌ワクチンの開発とさらなる免疫学的分析が必要である。