長引く咳、特に原因不明の慢性咳嗽は日常診療で非常に悩ましい問題です。本研究は、慢性咳嗽とACE阻害薬による咳のゲノムワイド関連解析（GWAS）を行い、その遺伝的背景に迫った大規模なものです。特筆すべきは、同定されたリスク遺伝子の多くが神経機能に関連していた点です。これは、慢性咳嗽が単なる気道の問題ではなく、「咳過敏性症候群」という神経系の機能異常であるという考えを強く支持します。さらに、咳の遺伝的素因が喘息や慢性疼痛とも関連していたことは、病態の共通性を示唆しており非常に興味深いです。今後の治療戦略を考える上で重要な知見と言えるでしょう。

背景
慢性的な乾性咳嗽は、一般的な肺疾患の症状であり、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEi）の副作用として、あるいは原因不明で生じることがあります。慢性的な乾性咳嗽がもたらす健康上の負担は大きいにもかかわらず、その生物学的メカニズムは未だ不明です。我々は、慢性的な乾性咳嗽とACEi誘発性咳嗽の間に共通の遺伝的構造が存在するという仮説を立て、両方の表現型の根底にある原因遺伝子を特定することを目的としました。

研究デザイン
5つのコホート研究のデータを利用し、慢性的な乾性咳嗽とACEi誘発性咳嗽について、多人種を対象としたゲノムワイド関連解析（GWAS）および両表現型を対象とした多形質GWASを実施しました。慢性的な乾性咳嗽はアンケートの回答によって、ACEi誘発性咳嗽は電子カルテにおける治療薬の変更または臨床診断によって定義しました。推定される原因遺伝子をマッピングし、関連する遺伝子バリアントおよびACEi誘発性咳嗽のポリジェニックスコアを用いてフェノムワイド関連解析（PheWAS）を行い、多面的な効果を特定しました。

結果
多形質または単一形質の解析において、慢性的な乾性咳嗽およびACEi誘発性咳嗽に関連する7つの新規の遺伝的関連シグナル（p<5×10⁻⁸）を発見しました。これらの新規バリアントは10個の新規遺伝子にマッピングされ、さらに既知のリスクバリアントに対して3つの新規遺伝子をマッピングしました。その多くは神経機能に関与していました（CTNNA1, KCNA10, MAPKAP1, OR4C12, OR4C13, SIL1）。ポリジェニックスコアに基づくPheWASでは、喘息、糖尿病、多部位の慢性疼痛など、いくつかの臨床疾患のリスク上昇との関連が示されました。

結論
我々の研究結果は、慢性的な乾性咳嗽およびACEi誘発性咳嗽における咳過敏性の根底にある神経機能不全を支持するものであり、薬剤ターゲットの発見に役立つ可能性のある、咳への遺伝的素因と関連する疾患や形質を特定しました。