亀田総合病院 感染症内科

抗真菌薬overview

★要点★

• 真菌は、酵母様真菌・糸状菌・二相性（形性）菌の3つに分類する
• 酵母様真菌はCandida属とCyropotococcus属が重要
• 糸状菌はAspergillus属と接合真菌が重要
• 抗真菌薬は、アゾール（FLCZ, ITCZ, VRCZ）、MCFG、L-AMBの5剤を覚える
• FLCZとMCFGはCandida用の抗真菌薬
• VRCZはAspergillus用の抗真菌薬
• L-AMBは主な真菌はほとんどカバーするが副作用が多い
• 腎機能で投与量調節が必要な薬剤は、FluconazoleとFlucytosineの2つ

★真菌の分類

• 酵母様真菌：Candida spp. Cryptococcus spp.
• 糸状菌：Aspergillus spp. Fusarium spp. Zygomycetes spp.
• 二相性（二形性）真菌：Coccidioides spp. Histoplasma capsulatum

★Candida属：侵襲性Candida感染症全体の90%以上は以下の5菌種

• C. albicans：最多、40-60%、FLCZで治療、薬剤耐性少
• C. parapsilosis：20%程度、MCFGの効果が低い可能性
• C. tropicalis：10%程度
• C. glabrata：20%、azoleの感受性が悪い、MCFGで治療
• C. krusei：2%程度、MCFGまたはL-AMBで治療

★抗真菌薬総論

• アゾール：FLCZ、ITCZ、VRCZ、（posaconazole）
  　副作用：QT延長、眼症状（羞明、霧視、色覚障害）、肝機能障害
  　薬物相互作用が多い
• エキノキャンディン：MCFG、Caspofungin
• ポリエン：アムホテシリンB脂質製剤（L-AMB）
• フルシトシン（5-FC）

★抗真菌薬各論

①フルコナゾール（FLCZ）

• Candida albicansなどのCandida用の抗真菌薬
• C. glabrataとC. kruseiには効果が期待できない
  →ICUや血液内科病棟における経験的治療には使用しにくい
• クリプトコッカスに効果あり（consolidation therapy, maintenance therapy）
• 通常投与量：LD 800mg/日（12mg/kg）、MD 400mg（6mg/kg）/日
• 内服薬と静注薬がある、bioavailabilityは良好（約90%）→oral switchできる
• Candida血症で、臨床的に安定、FLCZ感受性、血液培養陰性確認後に内服に変更検討
• 腎機能で投与量調整が必要
• 薬物相互作用に注意
• 各臓器への移行性は良好（中枢神経・眼内・唾液・尿路移行性良好）
• 侵襲性Candida症の予防（400mg/日）：同種移植、AML/MDSの寛解導入療法

②イトラコナゾール（ITCZ）

• 使用方法
  　- 侵襲性Candida症に使用することはない
  　- アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）
  　- Histoplasma症などの二形性真菌感染症
• 経口薬のみ
• 液剤（oral solution）は、カプセルよりも吸収がよい（胃のpHと関係なし）
• カプセル製剤は、H2RAとPPIで吸収低下、酸性の飲料（コーラ）は吸収促進
• 投与量：200-400 mg/日→「1回200mg 1日1回」 or 「1回200mg 1日2回」
• 液剤は空腹時、カプセル製剤は食事・酢・コーラとともに
• 腎機能によって投与量調整不要
• 副作用：消化器症状が最多

③ボリコナゾール（VRCZ）

• 肺アスペルギルス症（特に、侵襲性肺アスペルギルス症）の第1選択
• Candida：FLCZより優れた点はほとんどないため、通常使用しない
  　- C. krusei、または、VRCZ感受性のC. glabrataの場合に使用検討可能
  　- C. glabrataに対してFLCZとのcross-resistanceあり
• Fusarium属（L-AMB耐性）にも効果がある
• 副作用：肝障害、一過性視野障害（blurred vision）に注意
• 点滴製剤は、腎不全（CCr≦30-50）では使用できない→内服薬を使用する
  （添加物サイクロデキストリンの蓄積による腎障害が問題となる）
  　※CKD患者で、VRCZの使用が腎障害と関連がなかったというretrospective報告はある
• 腎機能によって投与量の調整は不要
• 食事によって吸収が低下するため、空腹時に内服する
• 投与量：初日400 mg（6 mg/kg） 1日2回
  翌日から200-300 mg（3-4 mg/kg）1日2回
• TDM必要：1-2 μg/mL以上、4-5 μg/mL以上で肝障害に注意
  　日本人の20%がpoor metabolizerである
• Candida尿路感染症には使用できない（活性のある状態で尿中に排泄されない）

④ミカファンギン（MCFG）、（caspofungin）

• エキノキャンディン系はどれも同等と考えてよい（MCFG, caspofungin）
• CandidaとAspergillusをカバーする
  　- 基本的にCandida用の抗真菌薬
  　- 侵襲性アスペルギルス症には単剤で使用しない（VRCZとの併用治療を行うことがある）
  　- 慢性進行性肺アスペルギルス症で使用される
• C. parapsilosisに活性が低下している可能性がある
• C. guilliermondiiで耐性多い（FLCZとエキノキャンディンに耐性のことが多い）
• Candida眼内炎には使用は推奨されない（脈絡網膜炎には使用可能かもしれない）
  　硝子体移行性が悪いため、硝子体浸潤を呈する眼内炎には適応はない
• Candida尿路感染症には通常使用しない（移行性が悪く臨床データが少ない）
• クリプトコッカス、トリコスポロン、フサリウム、ムーコルに効果がない
• 投与量：100-150mg/日（予防の場合：50-100mg/日） 1日1回投与
• 副作用：少ない、肝障害、血栓性静脈炎、頭痛、薬物相互作用少ない
• 点滴製剤のみ

⑤アムホテシリンB脂質製剤（liposomal amphotericin B：L-AMB）

• Candida、アスペルギルス、クリプトコッカス、接合菌に効果がある
• もっともスペクトラムが広い（効果が期待できない真菌を覚える）
• Candida lusitaniae、Fusarium spp.、Aspergillus terreusで耐性
• 腎機能によって投与量の調整は不要
• 腎毒性はあるが、腎機能の変化によって排泄速度は変わらない
• クリプトコッカス髄膜炎のinduction therapyで使用される
• もともとのアムホテシリンBデオキシコール酸塩の副作用を減らした（発熱は同等、悪寒は減少、腎毒性減少）
• AMBの副作用
  　発熱と悪寒（投与開始1-3時間）、静脈炎
  　腎毒性：血管収縮による腎血流低下、尿細管障害、低K、低Mg、尿細管アシドーシス
• 欠点：高価、副作用
• 投与量：3-5mg/kg 24時間おき（2時間で投与）

⑥フルシトシン

• 使用する状況
  - クリプトコッカス髄膜炎にL-AMBと併用して使用する
  - CandidaのCNS感染・眼内炎で、L-AMBと併用を考慮する
  - CandidaのIEで、L-AMBと併用を考慮する
  - 単剤で使用しない（耐性が生じやすい）
• 投与量；25mg/kgを1日4回（腎機能によって投与量調整が必要）
• 移行性：中枢神経系・眼で良好
• 内服薬のみ
• 副作用：骨髄抑制・肝炎（濃度依存性）
• TDM（日本では現実的ではない）：peak < 100 mg/L

★Candida血症の診断と治療

（1）診断

• 血液培養（侵襲性Candida症の診断は、無菌検体からの検出）
  - 血液培養陽性までの中央値は2-3日
  - 補助的な検査：抗原、抗体、βDグルカン、PCR
  - βDグルカン：Candida spp.、Aspergillus spp.、Pneumocystis jiroveciiなど（偽陽性が問題：細菌感染症、透析、真菌の定着、alb・グロブリン製剤、ガーゼ）

（2）治療

• ・早急に抗真菌薬を開始、source controlも重要
• ・初期治療は、MCFG（＞L-AMB）が選択される
  - 検討事項：最近の抗真菌薬使用、副作用歴、施設のCandida感受性パターン、重症度、併存症、CNS合併症・IE・内臓合併症の有無
  - 非好中球減少患者と好中球減少患者いずれにおいても1st choiceはMCFG
  - FLCZは、C. glabrataの一部とすべてのC. kruseiで耐性
  - エキノキャンディン系は、それぞれの比較試験はないが、同等と考えられている
  - L-AMBを使用する場合は、3-5 mg/kg q24hで使用する
  - 血液や臨床的に有意な検体から検出されたCandida属の感受性試験は推奨される
• source control：CVC抜去する（血液悪性腫瘍患者の場合は、case-by-case）。血液悪性腫瘍患者では腸管entryが多いため、全例でCVC抜去が必要とは限らない。
• 治療期間：血液培養陰性確認から14日以上、かつ、臨床症状改善。好中球減少患者の場合は、好中球回復までは継続する。
• 眼内炎の治療期間：最低4-6週間
• 内服薬へのstep down

　　IDSA2016：臨床状態が安定し、血液培養陰性化した後（通常は5-7日）
　　ESCMID2012：最低10日間は点滴治療

（3）f/u方法

• 血液培養を1-2日に1回は採取する（ESCMID2012では1日1回と記載）
• 血液培養が持続した場合：膿瘍とIEなどを考慮する
• 眼底検査を行う（眼内炎は、C. albicansが起こしやすい）
  - 診断から1週間以内に行う
  - 好中球減少患者の場合、好中球が回復してから1週間以内の時点で行う
  - 初回正常時は1週間あけて再検することを考慮する
  　→脈絡網膜炎（眼内炎）があれば、眼底所見改善まで（4-6週間以上）
  この場合、MCFGは通常使用しない
  ※ESCMID2012：眼内炎を脈絡網膜炎と硝子体浸潤に分類

（4）予後

• 非好中球減少患者における死亡率10-20%
• ICUセッティングの死亡率：30-40%、
• 予後改善のためには、早期の抗真菌薬の開始とsource controlが重要

★補足：Candida症発症予防

• 肝移植、膵臓移植、小腸移植の術後にFLCZ 200-400mg/日
• AML/MDSの導入化学療法と造血幹細胞移植で、好中球減少の期間にFLCZ 400mg/日（代替薬：MCFG 50mg/日など）
• 無症候性カンジダ尿症の治療対象
  　- 新生児（1500g未満）と好中球減少者
  　　→カンジダ血症に準じて治療
  　- 尿路処置予定患者：処置前後数日間FLCZ 400mg PO

★補足：Candida感染とバイオフィルム

• IDSA guideline 2009は言及なし
• IDSA guideline 2016にはp. 28（IEの項目）に少し記載あり
• ESCMID2012ガイドラインは言及あり
• 抗バイオフィルム活性：エキノキャンディン系とL-AMB
  　- FLCZとアムホテリシンBデオキシコール酸は活性が低下する
  　- CVC抜去できない場合のCRBSI、人工弁のIE

★参考文献

1. レジデントのための感染症診療マニュアル第3版, 医学書院
2. 微生物プラチナアトラス, メディカル・サイエンス・インターナショナル, 2018
3. サンフォード感染症治療ガイド, 2018
4. Clin Infect Dis 2016;62(4):e1-e50（最新のIDSAのカンジダ症診療ガイドライン）
5. Treatment of candidemia and invasive candidiasis in adults. UpToDate2018
6. Clin Infect Dis 2009; 48:503-35（2009年のIDSAのカンジダ診療ガイドライン）
7. Clin Infect Dis 2011;52:e56-93（IDSAのFN診療ガイドライン）
8. NCCN clinical practice guideline in oncology: Prevention and treatment of cancer-related infection (Version 1.2018)

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注意：上記を臨床現場に適応するは、担当医の責任のもと行ってください。