亀田メディカルセンター｜亀田総合病院 救命救急センター

Journal Title
Effect of Vancomycin or Daptomycin with vs without an antistaphylococcal β-lactam on mortality, bacteremia, relapse, or treatment failure in patients with MRSA bacteremia A randomized clinical trial
JAMA. 2020 Feb 11;323(6):527-537. doi: 10.1001/jama.2020.0103.

論文の要約
"背景"
S.aureus 菌血症の死亡率は、MSSA(メチシリン感受性S.aureus)が20%に対してMRSA(メチシリン耐性S.aureus)は25%と言われている。現在MRSA菌血症の基本治療はバンコマイシン(VCM)もしくはダプトマイシン(DPT)投与であるが、In vitroにおいてVCMもしくはDPTにβラクタム系抗菌薬追加投与は相乗効果(synergy)を認め、殺菌のスピードが早まった。またIn vivoの動物モデルで併用療法は生存率を改善した。そして２つのPilot研究において、併用療法はMRSA菌血症の期間と死亡率を減少させることを唱えており、本研究が施行された。
"方法"
2015年8月〜2018年7月の期間でオーストラリア、シンガポール、イスラエル、ニュージーランドにおける27の病院で２群間並行ランダム化比較試験を行なった。
対象は血液培養でMRSA陽性となった入院患者(18歳以上)で血液培養採取から72時間以内にランダム化割付が可能、かつランダム化から少なくとも7日間入院が予想される患者とした。除外項目は、βラクタム系抗菌薬のI型アレルギーがある患者、多種菌種の菌血症(調査者がコンタミネーションと判断した場合は除く)を認めた患者、現在中止または変更不可能なβラクタム抗菌薬による治療を行なっている患者、48時間以内の死亡が予想される患者とした。
ランダム化の方法は1対1割付でブロック法(block size 2、4、6)と層別ランダム法(場所、透析患者)
を用いてコンピューター割付で行なった。
単独療法としては担当臨床医の判断でVCM(目標トラフ値: 15-20μg/ml)もしくはDPT(6mg/kg q24hr、但し腎機能で調整)を投与し、14-42日間の静脈注射の推奨を行なった。一方で併用療法は、βラクタム系抗菌薬(Flucloxacillin2g q6hrもしくはcloxacillin2g q6hr。アレルギーがある場合にcefazolinを2gq8hr)をランダム化の日から7日間投与を行なった。但し透析患者は週3回の透析後cefazolinを2g投与。Open labelだが、研究評価者はマスキングされた。

主要評価項目はランダム化90日後の以下4つのいずれかを満たす複合アウトカムとした1．全死亡率 2．5日目での持続菌血症 3．再発(培養陰性72時間後のMRSA菌血症) 4．治療失敗(ランダム化後少なくとも14日後のMRSA菌血症)。副次評価項目は以下の7つ 1．14日、42日、90日における全死亡率 2．2日目での持続菌血症 3．AKI 4．再発 5．治療失敗 6．抗菌薬投与期間。
Pilot研究(CAMERA)から単独療法の主要評価項目は30%と推定、介入によって12.5%の絶対的減少と予測し、α値=0.05 Power80%としサンプル数を440人と算出した(drop outを10%と想定)。ITT解析とPer-protocol解析(併用療法群でβラクタムの投与量が75%以下である+単剤投与群で割付後1日でもβラクタムが投与された)を行なった。
またこの研究は、2人の感染症医師、腎臓内科医と統計学者で構成されたDSMB(データ安全モニタリング委員会)によって監督され、220人の90日follow upを終えた時点で中間解析を計画されていた。
"結果"
中間解析でAKIのリスクが併用療法群で有意に高かったために2018年7月26日で患者の研究への組み入れは中止となった。結果1431人を組み入れ1075人が除外 356人がランダム化され、併用治療には176人が割り付けられた、単独治療には180人が割り付けられた。主要評価項目は、併用療法で59 (35%) 、単独療法で68 (39%) (-4.2%; 95% CI、 −14.3% to 6.0%)で有意差はなく、Per-protocol両解析においても同様に有意な差はなかった。副次評価項目において、5日目の菌血症は有意な差を持って併用療法で減っており、AKIは併用療法で有意に多かった。(但し透析患者は除外されている)

Implication
MRSA菌血症において、併用療法は単独療法よりも複合アウトカムの改善を認めなかった。AKIが併用療法で有意に増えたことで早期中断となっている。そのために介入による差を検出するためには不十分であることを考慮しなくてはならない。
内的妥当性として多施設共同研究のRCTであり主要評価項目をITT解析で行ない、PROBE法を採用しており良いデザインである一方、βラクタム系抗菌薬の中止が不可能と担当医が判断した場合は除外されている点、ランダム化以前に60%以上でβラクタム系抗菌薬を使用しておりempiric therapyに言及していない点など妥当性を下げる要素がある。
また使用しているβラクタム系抗菌薬はCEZ投与が少ない点、輸液などの抗菌薬投与以外プロトコール化していない点、AKIの定義で尿量減少に関して言及していない点は外的妥当性を下げると考える。
本研究からはMRSA菌血症に対してルーチンでの併用療法は推奨されない。しかしVCMの投与設計がAUCで行われずトラフ値でされている点、AKIに至っているβラクタムの大半がペニシリン系であることを考慮すると併用療法に関して追加の研究が必要になってくると考える。