川上先生が小細胞肺癌について発表！
当科では毎週木曜日の朝、各医師が持ち回りで注目領域について抄読会形式のレクチャーを行っています。今回は、当科専攻医の川上博紀先生が「小細胞肺癌Update」と題して、現行標準治療から最新のトピックまでをコンパクトに整理して解説しました。
1. 疫学
・肺癌は依然として世界の癌死亡の約19%を占めます。ここ10年で非小細胞肺癌（NSCLC）は治療進歩により死亡率が大きく低下した一方、小細胞肺癌（SCLC）は主に発生率低下による減少で、生存率の改善は限定的と報告されています（Howlader N, New England Journal of Medicine. 2020）。
2. 病期分類
・LS-SCLC（Limited stage）：病変が同側胸郭内に加え、対側縦隔・対側鎖骨上窩リンパ節までに限局、悪性胸水・心嚢水を有さないもの。
・ES-SCLC（Extensive stage）：上記を超えて進展したもの。
・実臨床ではTNMの併記も重要で、放射線適応やPCIの検討、臨床試験適格性の判断に寄与します。
3. SCLCの起源（細胞起源）
・SCLCの起源は主に肺の神経内分泌細胞（PNEC）と考えられますが、基底細胞・クラブ細胞・II型肺胞上皮（AT2）・タフト細胞など多様な肺上皮細胞におけるTP53/RB1などの機能喪失でSCLCが生じうることが示されています（Solta A, Molecular Cancer. 2024）。
・さらに、既存の肺腺癌（LUAD）がEGFRなどのドライバー喪失に伴ってSCLCへ形質転換する経路も知られています（Solta A, Molecular Cancer. 2024）。
4. 分子生物学と転写サブタイプ（Thomas A, Nature Cancer. 2025）
・SCLCは神経内分泌（NE）からnon-NEまでの連続体として分子レベルの異質性が存在します。固定的な“型”ではなく、治療や腫瘍内相互作用に応じて推移する“状態”として捉える視点が重要です（Thomas A, Nature Cancer. 2025）。
・腫瘍“内在性”因子（転写サブタイプ、ゲノム〔TP53/RB1, MYC系〕、エピジェネティクス、細胞周期・神経・免疫・代謝経路）と腫瘍微小環境（CD8+T細胞、NKT細胞、TAM〔腫瘍関連マクロファージ〕、CAF〔腫瘍関連線維芽細胞〕）が治療反応や抵抗性に関与しうる、と総説は整理しています（Thomas A, Nature Cancer. 2025）。
・サブタイプは代表的にSCLC-A（ASCL1高）／SCLC-N（NEUROD1高）／SCLC-I（炎症・免疫活性型）／SCLC-Y（YAP1関連）／SCLC-P（POU2F3高：タフト系）に区分されます（Thomas A, Nature Cancer. 2025）。
5. LS-SCLC：ADRIATIC試験で「durvalumab地固め療法」が新標準へ
・基本はプラチナ＋エトポシド＋同時化学放射線療法（cCRT）。
・ADRIATIC試験では、cCRT後のdurvalumab地固めが全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を有意に延長しました。登録条件ではcCRT完遂後42日以内の開始で、28日以内の開始でベネフィットがより大きい傾向が示唆されています（Cheng Y, New England Journal of Medicine. 2024）。
・PCI（予防的全脳照射）との前後関係は試験で併用許容。適応は患者背景と最新エビデンスを踏まえた個別判断が必要です。
6. 予防的全脳照射（PCI）の位置づけ
・古典的メタ解析では死亡リスク16%低下、3年OS＋5.4%（15.3→20.7%）、3年脳転移再発率−25.3%（58.6→33.3%）と報告（Aupérin A, New England Journal of Medicine. 1999）。
・一方で晩期有害事象（認知機能障害・白質脳症）が臨床課題。高齢者や脆弱な症例ではdurvalumab地固め＋厳密なMRIサーベイランスも現代的オプションとなります。
7. ES-SCLC
7.1 一次治療：化学免疫療法の標準化
・IMpower133：CBDCA＋ETP±atezolizumabでOS 12.3/10.3か月、PFS 5.2/4.3か月（Horn L, New England Journal of Medicine. 2018）。
・CASPIAN：CDDP/CBDCA＋ETP±durvalumabでOS 13.0/10.3か月（主要解析）。3年追跡でもベネフィット持続（Paz-Ares L, Lancet. 2019）。
・投与スケジュール：atezolizumab 1680 mg Q4WはPK・安全性の観点から日本人データでも妥当性が支持されています（Kondo S, Investigational New Drugs. 2025）。
7.2 二次治療
・間質性肺疾患合併などでは薬剤選択に制約があり、新規レジメンの選択肢拡充に期待。
7.3 三次治療：Tarlatamab（DLL3標的TCE）
・DeLLphi-304（第III相）：プラチナ後tarlatamabが化学療法に対しOS有意延長（mOS 13.6 vs 8.3か月、HR 0.60）を示しました（Mountzios G, New England Journal of Medicine. 2025）。
・アジア人サブセット（DeLLphi-301, 第II相）でも奏効率・生存の良好なシグナルが確認されています（Ahn MJ, Oncology and Therapy. 2025）。
・first-line maintenance（DeLLphi-303, 第Ib相）：PD-L1阻害薬との維持併用で安全性は概ね許容、長期生存のシグナルが示されています（Paulson KG, Lancet Oncology. 2025）。
・実臨床・症例報告ではpseudo-progressionやCRS/ICANSへの対応が要点。脳転移例ではICANSリスクの認識と早期トリアージが重要です（Nakano Y, Respirology Case Reports. 2025／Shijubou N, Lung Cancer. 2025）。
8. 新規薬剤・DDSへの期待
・ADC／TCE／CAR-T／放射性リガンド治療などドラッグデリバリー／細胞傷害モダリティの多様化が進展。
・例：I-DXd（ifinatamab deruxtecan, DS-7300：B7-H3標的ADC）ではSCLCコホートで高い奏効率とILDリスクが示唆され、用量・患者選択・モニタリングの最適化が鍵となります。
一次治療＋維持療法：要点まとめ
・LS-SCLC：cCRT→durvalumab地固めが新標準。ADRIATICでOS/PFSともに延長。開始はcCRT後42日以内（推奨≤28日）。
・ES-SCLC（導入）：
・IMpower133：CBDCA/ETP＋atezolizumab → mOS 12.3か月／mPFS 5.2か月。
・CASPIAN：プラチナ/ETP±durvalumab → mOS 13.0か月。
・ES-SCLC（維持）：
・IMforte（第III相）：lurbinectedin＋atezolizumab維持でPFS延長（HR 0.54）／OS延長（HR 0.73）。骨髄抑制に注意（Paz-Ares L, Lancet. 2025）。
・DeLLphi-303（第Ib相）：tarlatamab＋PD-L1維持でmOS 25.3か月／mPFS 5.6か月と報告（早期結果）。
フロアからのディスカッション
・PCIの時期（cCRT・durvalumabとの前後関係）、atezolizumabのQ4W投与の実務面、そして「長期奏効（いわゆる“チャンピオン症例”）」の背景について議論がありました。
・特に、SCLC-A/N/I/Y/Pといったサブタイプ差やNE→non-NEへの可塑性が、長期奏効の“偏り”として症例選択に潜んでいる可能性がある、との指摘がありました（Thomas A, Nature Cancer. 2025）。
Take-home messages
・アップデートが速い領域：まずはtarlatamabの位置づけとCRS/ICANS管理を理解。
・サブタイプと可塑性：SCLCは動的な病態。NEからnon-NEへの移行も見据え、固定的な型ではなく状態に応じた治療最適化を。
・維持戦略：durvalumab地固め（LS）／atezo併用導入＋維持（ES）にlurbinectedinやtarlatamabなどの新規モダリティが加わりつつあります。
川上先生は、特に肺癌、薬剤性肺障害、気管支鏡を中心に精力的に臨床・研究を行っています。情報のレビューと発表の力に長けており、これから演者としても期待される若手医師です。
参考文献
１．Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, Meza R, Kong CY, Cronin KA, et al. The effect of advances in lung-cancer treatment on population mortality. N Engl J Med. 2020;383(7):640-649. doi:10.1056/NEJMoa1916623.
２．Thomas A, Mohindroo C, Giaccone G. Advancing therapeutics in small-cell lung cancer. Nat Cancer. 2025;6(6):938-953. doi:10.1038/s43018-025-00996-1.
３．Solta A, Ernhofer B, Boettiger K, Megyesfalvi Z, Heeke S, Hoda MA, et al. Small cells – big issues: biological implications and preclinical advancements in small cell lung cancer. Mol Cancer. 2024;23(1):41. doi:10.1186/s12943-024-01953-9.
４．Cheng Y, Spigel DR, Cho BC, Forde PM, Guberina M, Horn L, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in limited-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2024;391(15):1313-1327. doi:10.1056/NEJMoa2404873.
５．Aupérin A, Arriagada R, Pignon JP, Le Péchoux C, Gregor A, Stephens RJ, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. N Engl J Med. 1999;341(7):476-484. doi:10.1056/NEJM199908123410703.
６．Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, Havel L, Krzakowski M, Hochmair MJ, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;379(23):2220-2229. doi:10.1056/NEJMoa1809064.
７．Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, Reinmuth N, Hotta K, Trukhin D, et al. Durvalumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN). Lancet. 2019;394(10212):1929-1939. doi:10.1016/S0140-6736(19)32222-6.
８．Kondo S, Kitano S, Sato J, Katsuya Y, Kogawa T, Mizugaki H, et al. An investigation of extended-interval dosing of atezolizumab in Japanese patients with advanced solid tumors: safety and pharmacokinetics of a dose of 1680 mg every 4 weeks. Invest New Drugs. 2025;43(3):602-608. doi:10.1007/s10637-024-01498-0.
９．Paz-Ares L, Borghaei H, Liu SV, Peters S, Herbst RS, Stencel K, et al. Efficacy and safety of first-line maintenance therapy with lurbinectedin plus atezolizumab in extensive-stage small-cell lung cancer (IMforte): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025;405(10495):2129-2143. doi:10.1016/S0140-6736(25)01011-6.
10．Mountzios G, Smit EF, Paz-Ares L, Cho BC, Halmos B, Ready NE, et al. Tarlatamab in small-cell lung cancer after platinum-based chemotherapy (DeLLphi-304). N Engl J Med. 2025;393(4):349-361. doi:10.1056/NEJMoa2502099.
11．Paulson KG, Ganti AKP, Kris MG, Chae YK, Tseng J, Kwiatkowski DJ, et al. Safety and activity of tarlatamab with a PD-L1 inhibitor as first-line maintenance for ES-SCLC (DeLLphi-303): phase 1b. Lancet Oncol. 2025;S1470-2045(25)00480-2. doi:10.1016/S1470-2045(25)00480-2.
12．Ahn MJ, Cho BC, Ohashi K, Izumi H, Lee JS, Han JY, et al. Asian subgroup analysis of the phase 2 DeLLphi-301 study of tarlatamab. Oncol Ther. 2025; doi:10.1007/s40487-025-00372-0.
13．Nakano Y, Serizawa H, Enomoto Y, Kuze Y, Okamoto N, Gohma I. Early pseudoprogression after tarlatamab in small-cell lung cancer: a case report. Respirol Case Rep. 2025;13(8):e70319. doi:10.1002/rcr2.70319.
14．Shijubou N, Sumi T, Ishigooka T, Naraoka T, Takeda K, Yamada Y, et al. Early pseudo-progression of brain metastases following tarlatamab therapy in relapsed small cell lung cancer. Lung Cancer. 2025;207:108730. doi:10.1016/j.lungcan.2025.108730.
