亀田メディカルセンター｜亀田総合病院 救命救急センター

Journal Title
Risk of Overcorrection in Rapid Intermittent Bolus vs Slow Continuous Infusion Therapies of Hypertonic Saline for Patients With Symptomatic Hyponatremia The SALSA Randomized Clinical Trial

論文の要約
<背景>
低Na血症は、入院患者の14%-42%に発生し、死亡率の上昇に関与している。また、高張性生理食塩水は症候性低Na血症に効果的な治療法であり、高張性生理食塩水の長期使用は、浸透圧性脱髄症候群（以下ODS）のリスクがある。
マラソンランナーの低Na血症の治療のために、高張食塩水の間欠的ボーラス投与を使用する概念が2005年に導入されており、アメリカとヨーロッパの低Na血症のガイドラインでは、小規模ランダム化試験の結果に基づいて、高張性生理食塩水の少量固定量ボーラス投与を推奨している。
しかし、Slow continuous infusion（以下SCIと示す）とRapid intermittent bolus（以下RIBと示す） therapyを比較した質の高いエビデンスは今までにない。

<方法>
韓国の３つの総合病院が参加した前向き、オープンラベルのランダム化比較試験である。
18歳以上で中等度（眠気・頭痛・眠気・全身脱力感・倦怠感）または重度（嘔吐・昏迷・けいれん・意識障害（GCS≦8））の症状があり、かつグルコース補正Na（以下sNa）が125mmol/L以下の患者を対象とした。2016年の8月24日から2019年の8月21日までの期間に登録された救急科の患者を重症度に応じて層別化、無作為化し、RIB群とSCI群は1:1の比率でランダムに割り当てられた（RIB群87人、SCI群91人）。除外基準としては、原発性尿崩症（尿浸透圧≦100mOsm/kg）、無尿、低血圧（収縮期血圧＜90mmHg,平均動脈圧＜70mmHg）、肝疾患（ASTやALTが正常上限の3倍以上、利尿剤使用や腹水を伴う肝硬変、肝性脳症、静脈瘤）、コントロール不良のDM（HbA1c＞9％）、無作為化前3か月以内に、心臓手術・急性心筋梗塞・持続性心室頻拍・心室細動・急性冠症候群・脳外傷・頭蓋内圧亢進症の既往があるもの、偽性低Na血症（血清浸透圧＞275mOsm/kg）、妊婦/授乳中の方であった。
オープンラベル（患者・医師は介入を受けたことを知っている）であったが、解析者は盲検化されていた。
主要評価項目は、任意の期間における過剰補正の発生率（全参加者中の過剰補正が発生した人の数）であった。副次評価項目は、高張性食塩水による治療後24時間後と48時間後の症状残存の有無、治療開始からsNa≧5 mmolLの増加までの時間、治療開始からsNa >130 mmolLの達成までの時間、24時間以内にsNaが5-9mmol/L,48時間以内にsNaが10-17mmol/Lまたは130mmol/L以上に到達すると定義した目標修正率の発生率、院内滞在率、追加治療の発生率、ODSの発生率、治療前と治療24時間または48時間後のGCSの変化であった。
仮定した過剰補正の発生率はRIB群で5％、SCI群で20％とした。推定脱落率15％、α（有意水準）＝0.05　検出力80％の場合に必要なサンプルサイズを計算すると、X2検定を用いて有意差を認めるには、各群89人（合計178人）が必要となった。高張性生理食塩水注入により脱落者が高いと判断されたため、intention to treat（以下ITT）とpre protocol（以下PP）の両方が実施された。

結果
ベースラインは平均年齢が73.1歳、男性が44.9%であった。低Na血症の原因は、チアジド系利尿薬の使用（n=53 [29.8％]）、不適切な抗利尿症候群（n=52 [29.2％]）、副腎不全（n=29 [16.3％]）、非腎性ナトリウム喪失による細胞外液量の減少（n=25 [14.0％]）、細胞外液量の増加（n=19 [10.7％]）であった。低Naが補正された場所は救急科が大多数であったが、途中から一般病棟の患者でも行われた。
主要評価項目である過剰補正発生率は、ITT解析ではRIB群87人中15人（17.2％）、SCI群91人中22人（24.2％）、過剰補正発生率（絶対リスク差、-6.9％［95％CI、-18.8％〜4.9％］P=0.26）であった。PP解析ではRIB群72人中14人（19.4％）SCI群73人中19人（26％）過剰補正発生率　（絶対リスク差、-6.6％［95％CI、-20.2％〜7.0％］P=0.35）であった。RIB群とSCI群で差はなかった。
副次評価項目では、安全性のアウトカムでは、両群ともODSのイベントはなく、RIB群はSCI群に比べて再治療の発生率が低かった（87人中36人［41.4％］対91人中52人［57.1％］、絶対リスク差-15.8％［95％CI, -30.3％〜1.3％］、P=0.04、NNT, 6.3）。また、1時間以内に目標補正率を達成した患者の割合は、SCI群よりもRIB群の方が高かった（87例中28例［32.2％］対91例中16例［17.6％］、絶対リスク差14.6％［95％CI、2％〜27.2％］、P=0.02、NNT、6.8）。

Implication
一般的に、重度の慢性低Na血症（120mEq/L、特に115mEq/L未満）、低K血症、アルコール依存症、栄養失調、肝疾患の患者がODSのリスクが高いとされている。
SALSA試験では、125mEq/Lかつ中等度から重度の症状のある患者さんを対象としており、研究対象が上記の本当の高リスク群とは異なるため、この結果をもって安全とはいえない。また、特にODSの高リスク群と考えられるアルコール患者は肝機能障害が除外に入っているため、除外された可能性が高く、ODSの合併の結果について一般化可能性が低い。そのため、本当に介入が必要な症状が改善したか正確な評価ができていない。
対象群（SCI群）の治療の目標が欧米のガイドラインに示されるよりもハードルが高く、高張性食塩水を利用している時間が長いため、通常よりも過剰補正が多く発生してしまった可能性がある。
研究途中から患者リクルートのために入院病棟患者も試験の対象に含んでおり、医原性の低Na血症の患者も含まれている。患者の異質性が高い可能性があり、一般化可能性を損なう。
以上より、SALSA試験は中等度または重度の症候性低Na血症患者における高張性食塩水のRIBとSCIの有効性と安全性を評価した最初の前向き、多施設、オープンラベルRCTだが、患者選択基準に問題があり、正確にODSの発症率を評価できていないと考える。今後、外的妥当性の高めたさらなる研究が必要である。